SFB 1479: Onkogengetriebener Immun Escape (OncoEscape)
Description: Die maligne Transformation von Zellen erfolgt durch die Aktivierung von Onkogenen oder durch den Verlust von Tumorsuppressorgenen, was zu einer krankhaften intrazellulären Signaltransduktion führt, die als “onkogenes Signalling” zusammengefasst wird. Zunächst führt onkogenes Signalling, durch eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen Proliferation und Apoptose, zu einem verstärkten Tumorwachstum. Im zweiten Schritt können die onkogenen Mutationen zu genetischer Instabilität und der Expression von Neoantigenen führen. Diese Tumorzell-spezifischen Antigene können durch das Immunsystem erkannt und zum Ziel einer anti-Tumor Immunantwort werden, was einen physiologischen Schutz gegen die Tumorentwicklung darstellt. Daher sind typischerweise solche Zellen in einem Tumor angereichert, die sogenannte „Immun-Escape“-Mechanismen entwickelt haben, um ihre neue Sichtbarkeit für das Immunsystem zu umgehen. Gemeinsame Vorarbeiten mehrerer Mitglieder unserer SFB Initiative konnten zeigen, dass die rationale Kombination von Kinasehemmung und T-Zell Transfer zu einer Reaktivierung der Zytokinproduktion von Leukämiezellen sowie zu deren verstärkter Erkennung durch T-Zellen und zu einer Heilung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie führt. Diese Arbeit zeigt, dass ein tiefes Verständnis der Tumorbiologie, kombiniert mit dem Wissen über Immunantworten gegen den Tumor, das Therapieergebnis von Patienten drastisch verbessern kann. Wir haben vor, dieses tiefere Verständnis über die Zusammenarbeit von 17 eng verbundenen Projekten, sowie die Nutzung von verschiedenen genetischen Tumormodellen und die Analyse von humanem Tumorgewebe zu erreichen. Wir planen zu untersuchen, wie Veränderungen im onkogenen Signalling zu einer Reduktion der Expression von koinhibitorischen Liganden, hemmenden Zytokinen sowie Enzymen führt, die immunsuppressive Metaboliten produzieren oder essenzielle Aminosäuren inaktivieren, welche für die T-Zell Aktivierung erforderlich sind. Außerdem planen wir zu erforschen, wie onkogenes Signalling die Expression von MHC Molekülen, kostimulatorischen Molekülen und pro-inflammatorischen Zytokinen reduziert. Wir haben zudem das Ziel, die suprazelluläre Wirkung von onkogenem Signalling auf die Rekrutierung von immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen und myeloiden Suppressorzellen zu charakterisieren. Wir planen die therapeutischen Vorteile einer kombinierten Hemmung von onkogenem Signalling und Immuntherapie zu analysieren, wie auch die möglichen ungünstigen Auswirkungen der Kinasehemmung auf die immuntherapeutischen Ansätze, die vermieden werden sollten um einen Synergismus zu erreichen. Wir werden das resultierende Wissen nutzen, um eine neue Generation von rational geplanten Kombinationstherapien aus Kinasehemmung und Immuntherapien gegen Krebserkrankungen zu entwickeln. Wir sind zuversichtlich, dass die Ergebnisse unseres SFBs zu einem Paradigmenwechsel in dem Verständnis und der Behandlung von zahlreichen Tumorerkrankungen führen wird.
Funder: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Amount: €2,639,000
Funding type: research
Funder scheme: Sonderforschungsbereiche
Start date: 2021-01-01
Institution: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Funded outputs count: 291
Funder award ID: 441891347
OpenAlex ID: G3984196850