Análisis de la trombofilia hereditaria: contribución de factores genéticos en la predisposición al tromboembolismo venoso en la población española.
Year: 2004
Type: dissertation
Study design: Observational Study
Abstract: La trombosis es una de las causas más frecuentes de morbilidad y mortalidad en las sociedades desarrolladas. Se estima una prevalencia de un 5-10% para trombosis venosa profunda (TV). La trombofilia es una enfermedad multifactorial y compleja en la que interactúan múltiples genes entre sí y a la vez con factores ambientales. Han sido descritos algunos factores de riesgo genéticos bien caracterizados que incrementan el riesgo de trombosis: deficiencia de Antitrombina (AT), deficiencia de Proteína C (PC) y deficiencia de Proteína S (PS). Sin embargo los conocimientos sobre la base molecular de esta patología son aún escasos. En un estudio multicéntrico realizado en nuestro país, el estudio EMET (Estudio Multicéntrico Español de Trombofilia) se observó que los factores genéticos de riesgo trombótico sólo se identificaban, en el mejor de los casos y dependiendo de la población estudiada, en el 60% de las familias con trombofilia. El objetivo principal de esta tesis es el análisis de factores genéticos de riesgo tromboembólico (TV) en la población española. Para ello hemos analizado varios factores genéticos desde 3 estrategias diferentes: análisis de ligamiento genético en familias con trombofilia idiopática (Proyecto GAIT: Genetic Analysis of Idiophatic Thrombophilia), análisis de asociación en un estudio caso-control en población española y análisis de asociación en familias con trombofilia portadoras de defectos de la hemostasia conocidos. Finalmente para mejorar el diagnóstico de la trombofilia hereditaria hemos desarrollado un nuevo método analítico. Los principales resultados son: 1 - La RPCa es un factor de riesgo tromboembólico independiente de la mutación Factor V Leiden (FVL). La deleción en el dominio B del FV (3997-4104EX13del del F5) no parece alterar las propiedades funcionales del FV. 2 - La variante alélica PT20210A en el gen de la protrombina (PT), es un polimorfismo funcional que influye en los niveles de la PT y en la susceptibilidad al TV. 3 - El riesgo de TV, en familias con trombofilia asociadas con algún defecto conocido, muestra una disminución en el siguiente orden: AT> PS> PC> FVL> PT20210A. 4 - La asociación de la mutación FVL a las deficiencias AT, PC y PS incrementa el riesgo a la TV. 5 - La asociación de PT20210A a la deficiencia de AT, PS y a la mutación FVL incrementa el riesgo de TV. En el caso de la asociación de la PT20210A a la deficiencia de PC no incrementa el riesgo de TV. 6 - La homocigosis (T/T) para el polimorfismo C46T del gen F12 es un nuevo factor de riesgo TV en población española. Desarrollamos un método rápido y reproducible mediante un termociclador en tiempo real (LightCycler de Roche) para su genotipación. 7 - Los niveles elevados de FVIII y los grupos sanguíneos del sistema ABO tipo no-O, probablemente el alelo A1, son factores de riesgo independientes para el TV en población española. 8 - Bajo el punto de vista clínico, el estudio de la recurrencia de TV observada en el presente trabajo muestra como: - Los niveles de FVIII > 232% (percentil 90) incrementa hasta dos veces más el riesgo a padecer trombosis recurrentes. - Los pacientes de familias que asocian FVL y PT20210A presentan mayor frecuencia de recurrencia. 9 - Las mujeres portadoras de FVL o de PT20210A muestran una mayor tendencia a presentar clínica trombótica relacionada con el uso de anticonceptivos orales. 10 - La combinación del análisis de ligamiento, junto con el estudio de asociación caso-control, proporciona un sistema muy potente para identificar variantes del ADN que contribuyen a la susceptibilidad de la enfermedad tromboembólica.
Authors: Tirado García, Ma Isabel
Language: Spanish
Subfield: Hematology
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W1500235903