Der Einfluss der lokalen oder systemischen Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Inhibition auf die Immunantwort im Modell der experimentellen autoimmunen Uveoretinitis
Year: 2012
Type: article
Abstract: In der hier vorliegenden experimentellen Arbeit wurde untersucht, inwieweit die lokale Inhibition von TNF-α den Verlauf der EAU als Modell für die humane endogene posteriore Uveitis verbessern kann und Einfluss auf zugrunde liegende immunologische Prozesse nimmt. Der durchgeführte TNF-α-Bioassay an L929-Zellen zeigte, dass der dabei eingesetzte humanisierte Wirkstoff Etanercept die biologische Aktivität auch von murinem TNF-α in vitro effektiv hemmen kann. Um zu überprüfen, ob Etanercept generell auch einen mildernden Einfluss auf den EAU-Verlauf hat, wurde der Wirkstoff zunächst systemisch angewendet. Dabei zeigte sich, dass der EAU-Schweregrad durch die systemische Behandlung mit Etanercept in der afferenten Phase des Modells signifikant verringert war. Dieser reduzierte EAU-Schweregrad in der Etanercept-Behandlungsgruppe war von einer verringerten antigenspezifischen Proliferation von Milzzellen und einer reduzierten antigenspezifischen Produktion von proinflammatorischen Th1-, Th2- sowie Th17-assoziierten Zytokinen durch Milzzellen begleitet. Die systemische Behandlung mit Etanercept in der efferenten Phase des Modells zeigte hingegen keinen reduzierenden Einfluss auf den EAU-Schweregrad sowie die antigenspezifische Proliferation von Milzzellen. Dies galt auch für die systemische Etanercept-Behandlung in dem EAU-Modell, das durch den adoptiven Transfer von IRBPp161-180-spezifischen und in vitro restimulierten Splenozyten induziert wurde. Die Ergebnisse zur systemischen TNF-α-Inhibition durch Etanercept signalisierten damit eine bedeutende Rolle von TNF-α in der Induktionsphase der EAU. Es kann gefolgert werden, dass Etanercept in erster Linie Einfluss auf die Generierung von uveitogenen Effektorzellen nimmt, nicht aber auf bereits aktivierte und differenzierte Effektorzellen wirkt. Zur lokalen Behandlung der EAU wurden intravitreale oder subkonjunktivale Wirkstoffapplikationen angewendet. Auch nach intravitrealen Injektionen von Etanercept in der afferenten Phase des Modells war der EAU-Schweregrad im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant geringer. Dabei ging die Reduktion des EAU-Schweregrades jedoch nicht mit einer verringerten antigenpezifischen Proliferation von Milzzellen einher. Bezüglich der antigenspezifischen Produktion von Zytokinen durch Milzzellen wurde nach der intravitrealen Etanercept-Applikation eine Reduktion des zentralen Th1-Zytokins IFN-γ beobachtet, während die Th2-assoziierten Zytokine IL-6 und IL-10 erhöht waren. Diese Ergebnisse sprechen für unterschiedliche Wirkmechanismen von Etanercept in Abhängigkeit der Applikationsroute. Der Wirkmechanismus der systemischen Etanercept-Applikation bestand eher in der allgemeinen Suppression der Generierung proinflammatorischer Effektorfunktionen, während die Ergebnisse zur intravitrealen Etanercept-Applikation eher einen immunmodulatorischen Wirkmechanismus aufzeigten. Die subkonjunktivale Etanercept-Injektion als weiterer lokaler Behandlungsansatz zeigte keinen verringernden Effekt auf den EAU-Schweregrad. Als Wirkstoffkontrolle zu Etanercept wurden gegen die mRNA von TNF-α gerichtete ASON eingesetzt. Es konnte jedoch kein verbessernder Einfluss auf den EAU-Verlauf nach lokaler Applikation beobachtet werden. Schlussendlich war die systemische Applikation von Etanercept effektiver zur Behandlung der EAU als die intravitreale Applikation. In diesem Zusammenhang wiesen die Experimente zur VCAID-Induktion in der hier vorliegenden Arbeit auf eine Beeinträchtigung des Immunprivilegs des Auges durch die intraokulare TNF-α-Inhibition mit Etanercept hin. Solche Einflüsse auf regulatorische Funktionen von TNF-α könnten damit einen limitierenden Faktor für den Wert der intravitrealen Etanercept-Applikation als lokalen Behandlungsansatz für eine autoimmune posteriore Uveitis darstellen.
Author: Martin Busch
Language: German
Subfield: Ophthalmology
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W1522783660