Year: 2005
Type: dissertation
Abstract: Un número sustancial de proteínas de transmembrana de la superficie celular sufren un corte proteolítico que conduce a la liberación de su dominio extracelular. Este proceso, conocido como "shedding" (del inglés despojarse o deshacerse), remodela la superficie de las células y regula la función de un número diverso de proteínas de transmembrana que incluyen factores de crecimiento, citoquinas, moléculas de adhesión, receptores de factores de crecimiento y de citoquinas. Durante la década de los ochenta y noventa se puso de manifiesto el papel que jugaban metaloproteasas dependientes de zinc en la realización de la mayoría, si no de todos, los procesos de shedding descritos, ya que inhibidores de metaloproteasas bloquean eficientemente este proceso. No obstante, las metaloproteasas implicadas en el shedding de ectodominios no se revelaron hasta que en 1997 se descubrió el miembro número 17 de la familia ADAM y se identificó como la metaloproteasa responsable del shedding de TNF-alfa. Las células derivadas de ratones que tienen una inactivación genética de esta metaloproteasa (ratones TACEDelta-Zn/Delta-Zn) muestran inhibida la producción de TNF-alfa soluble. Esta metaloproteasa se denominó ADAM 17 o TACE (Tumor necrosis factor-alfa converting enzyme). El fenotipo de los ratones TACEDelta-Zn/Delta-Zn muestra que TACE es esencial en el desarrollo de estos animales y el uso de fibroblastos derivados de ellos demuestra que es responsable del shedding de un gran número de proteínas de transmembrana de función y estructuras muy distintas. Dada esta variedad de sustratos, entre ellos ligandos de la familia del EGF, es razonable conjeturar que la actividad de TACE estará bajo un riguroso control para prevenir la proteólisis no deseada y la activación de determinados receptores. No obstante, se conoce poco acerca de los mecanismos responsables de la regulación de la actividad de TACE. TACE es una proteína de transmembrana de tipo I (con la región amino-terminal en la zona extracelular/intraluminal) que contiene los siguientes dominios identificables: péptido señal, prodominio, dominio catalítico o metaloproteasa, dominio desintegrina, dominio rico en cisteínas, dominio como el factor de crecimiento epidérmico (EGF-like), dominio transmembrana y dominio citosólico. Se sintetiza en forma de cimógeno estable de forma inactiva (proTACE) con el prodominio inhibiendo el dominio metaloproteasa. A medida que proTACE progresa a través de la ruta secretora su prodominio es eliminado. Las proproteínas convertasas tipo Furina se han descrito como las proteasas implicadas en el procesamiento de algunas ADAMs. Desde su identificación, TACE se ha sometido a estudios intensos. Como resultado, se han desarrollado considerables avances en la determinación de su degradoma y ha quedado claro que la actividad esta metaloproteasa de la familia ADAM es esencial para el shedding de una gran variedad de proteínas de transmembrana. No obstante, otros aspectos importantes de la biología de TACE permanecen aún sin caracterizar. Particularmente, no se conoce cómo TACE selecciona a sus sustratos y a qué nivel se regula su actividad. La caracterización de los ratones deficientes en la actividad de TACE muestran un papel clave de la metaloproteasa en el desarrollo así como en el shedding de una gran variedad de proteínas de transmembrana de función y estructura diferente. Diversas evidencias indican la participación de TACE en la progresión de determinadas enfermedades. La elucidación de los mecanismos que controlan la expresión y actividad de TACE resta pendiente y es de crítica importancia para el control de estas situaciones patológicas. En este trabajo hemos descrito que el tráfico intracelular de TACE es un proceso regulado que puede controlar su actividad. Probablemente, este mecanismo regula el shedding de ectodominios mediado por TACE a través de la salida de la metaloproteasa de compartimentos tempranos de la vía secretora.
Author: Soraya Ruiz Paz
Language: Spanish
Subfield: Cancer Research
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W1559663999