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Caracterización fenotípica y genotípica de las poliposis colónicas atenuadas. Biomarcadores diagnósticos y pronósticos

Year: 2014
Type: dissertation
Abstract: El cancer colorrectal (CCR) constituye en la actualidad la segunda neoplasia mas frecuente tanto en varones como en mujeres. En los ultimos anos se han producido importantes avances en el conocimiento de los mecanismos que participan en el desarrollo del CCR. El CCR esporadico se ha asociado a multiples mutaciones somaticas en protooncogenes (K-ras), en genes con actividad supresora tumoral (APC, DCC, SMAD4, p53, TGF-beta1 RII) y en menor medida en genes con actividad reparadora de DNA (hMSH2, hMLH1, hMSH6) (1). Clasicamente los polipos de colon se dividen en dos grupos: neoplasicos y no neoplasicos. Los polipos neoplasicos son los adenomas e histologicamente presentan una arquitectura glandular con un grado variable de displasia. La poliposis adenomatosa familiar se caracteriza por el desarrollo de gran numero de polipos colonicos adenomatosos en la adolescencia, con una secuencia imparable hacia carcinoma en torno a la cuarta decada de la vida, ademas pueden asociar otras manifestaciones extracolonicas. Existen formas atenuadas de poliposis adenomatosa familiar, de inicio mas tardio, con polipos localizados preferentemente en el colon derecho y que son debidas a mutaciones en los extremos 3? o 5? del gen APC. Recientemente se ha identificado un subtipo de poliposis adenomatosa hereditaria con un patron de herencia autosomica recesiva y un numero menor de polipos que es debido a mutaciones bialelicas en el gen reparador MYH (MAP) (2). Estos pacientes se caracterizan por el desarrollo en la quinta decada de la vida de polipos adenomatosos (mas de 10) sin cumplir, por lo general, criterios de poliposis adenomatosa familiar y ausencia de mutaciones en el gen APC. Su incidencia en Espana esta todavia pendiente de ser estimada y, segun muestran datos preliminares, el riesgo de CCR en la poliposis asociada a MYH llega hasta el 90% en ausencia de tratamiento (3). Los polipos no neoplasicos se dividen en diferentes grupos de polipos no relacionados entre si. Destacan por su frecuencia los polipos hiperplasicos, caracterizados histologicamente por estar constituidos por criptas colonicas elongadas y celulas epiteliales bien diferenciadas sin atipias y con una configuracion epitelial caracteristica. La existencia de polipos hiperplasicos en el colon es un hallazgo muy frecuente, sobre todo a nivel de la ampolla rectal, y aunque desde hace decadas su curso benigno parecia estar establecido, en la actualidad su papel como precursor de CCR todavia no esta aclarado. Los polipos hiperplasicos pueden presentar cambios morfologicos en sus criptas semejando dientes de sierra, son los denominados polipos serrados hiperplasicos. Cuando estos polipos serrados presentan displasia se denominan adenomas serrados existiendo la posibilidad de evolucion hacia carcinoma. Estos hallazgos nos hacen pensar que pueda existir una via serrada de carcinogenesis colonica con la siguiente secuencia de epitelio hiperplasico-adenoma serrado-carcinoma (4). La poliposis hiperplasica o poliposis serrada (SPS) es una entidad poco frecuente caracterizada por la OMS como la existencia de uno de los 3 siguientes criterios: A. Al menos 5 polipos hiperplasicos diagnosticados histologicantente proximales al colon sigmoide, 2 de los cuales deben de ser mayores de 10mm de diametro, B. Cualquier numero de polipos hiperplasicos proximales a colon sigmoide en un familiar de primer grado de un paciente diagnosticado de poliposis hiperplasica, C. Mas de 20 polipos de hiperplasicos de cualquier tamano distribuidos por todo el colon (4; 5). Los polipos hiperplasicos encontrados en esta entidad son de mayor tamano que los polipos hiperplasicos no asociados a poliposis y con mayor frecuencia presentan cambios displasicos, por lo que son la poblacion mas adecuada para valorar la posible asociacion entre polipos hiperplasicos y CCR. En Espana no existen estudios previos que estudien la incidencia tanto de poliposis hiperplasica como del CCR en esta entidad, excepto un estudio en marcha en el seno del proyecto EPICOLON II que intenta establecer la asociacion entre poliposis hiperplasica y CCR. Los criterios diagnosticos de la poliposis hiperplasica son muy restrictivos y, por ello, es probable que la poliposis hiperplasica sea una entidad infradiagnosticada. Un numero importante de casos de poliposis atenuada no pueden ser atribuidos a ninguno de los sindromes de poliposis descritos. Se trata por lo general de pacientes, con o sin antecedentes familiares de cancer colorrectal que presentan polipos multiples de colon, los cuales recidivan en repetidas exploraciones. Estos casos constituyen un importante y frecuente problema clinico, dado que se trata de pacientes de alto riesgo de cancer colorrectal en los cuales no se conoce cual es la mejor estrategia de seguimiento. Estos casos de poliposis atenuada de origen no filiado consumen gran cantidad de recursos, principalmente en la realizacion de colonoscopias de control. En algunos de estos casos los polipos son de naturaleza mixta, con polipos adenomatosos e hiperplasicos mezclados a lo largo del colon. Existe la posibilidad de que estas sean formas atenuadas de poliposis hiperplasicas, con algunos polipos hiperplasicos que hayan evolucionado hacia la presencia de displasia, con lo que pueden ser interpretados histologicamente como polipos adenomatosos. Tambien es posible que alguno de estos polipos adenomatosos sean, en realidad, adenomas serrados y que en estas poliposis se siga la via adenoma hiperplasico-serrado-carcinoma (5). El estudio de mutaciones somaticas en los oncogenes BRAF y KRAS se ha mostrado util en la diferenciacion entre polipos adenomatosos y polipos hiperplasicos-serrados (6; 7) y, por tanto podria ser de utilidad en la diferenciacion entre poliposis hiperplasicas y poliposis atenuadas de otro origen (8). Por tanto, mediante el uso de este marcador molecular un numero no determinado de poliposis atenuadas de origen no filiado, podrian ser clasificadas como poliposis hiperplasicas. El reconocimiento de estas formas de poliposis hiperplasica atenuada y la definicion correcta de sus caracteristicas clinicas permitiria establecer adecuadas medidas de tratamiento y vigilancia endoscopica a estos pacientes. HIPOTESIS Y OBJETIVOS: Existen formas de poliposis colonicas de tipo atenuado cuyo origen y evolucion no estan claramente definidos. En estos casos, una mejor caracterizacion molecular de los polipos nos permitiria identificar marcadores con utilidad clinica en el diagnostico y/o pronostico que puedan impactar en una mejora en el manejo de estos pacientes. - OBJETIVO GENERAL: Caracterizar biomarcadores diagnosticos y pronosticos para poliposis colonicas atenuadas. - OBJETIVOS ESPECIFICOS: o Establecer la frecuencia y caracteristicas clinicas e histologicas de los casos que cumplan los criterios de la OMS de poliposis serrada, asi como su agregacion familiar. o Establecer las diferencias clinicas y moleculares entre los dos fenotipos del sindrome de poliposis serrada. o Evaluar el papel de la mutacion BRAF/KRAS como marcador molecular de la poliposis serrada. o Definir las caracteristicas clinicas y familiares y establecer la frecuencia en nuestro medio de la poliposis asociada a MYH (MAP) en pacientes con multiples polipos colonicos. o Establecer la mejor estrategia de diagnostico genetico en pacientes con sospecha de poliposis asociada a MYH. o Determinar la utilidad de la mutacion somatica c.34G>T de KRAS en el diagnostico de poliposis asociada a MYH. CONCLUSIONES: 1-No existen diferencias demograficas, patologicas o moleculares significativas entre los fenotipos 1 y 2 del sindrome de poliposis serrada, con la unica excepcion de una mayor probabilidad de historia familiar de CCR o polipos de colon en pacientes con el tipo 2 de este sindrome, enfatizando asi, la importancia clinica de este fenotipo. 2- Mutaciones somaticas en BRAF y KRAS son muy frecuentes en los polipos de pacientes con sindrome de poliposis serrada. Estas mutaciones podrian ser utilizadas como marcadores moleculares de este sindrome, y complementar asi los criterios clinicos propuestos por la OMS. 3- Casi la mitad de los casos con poliposis asociada a MYH presentan tanto polipos adenomatosos como serrados, sobre todo cuando la mutacion p.G396D esta involucrada. 4- En el diagnostico genetico de la poliposis asociada a MYH mediante secuenciacion Sanger, la estrategia mas efectiva debe comenzar con el analisis de las mutaciones mas frecuentes de cada poblacion y debe incluir el analisis de todo el gen solo en los casos heterocigotos para alguna de estas mutaciones recurrentes. 5- La mayoria de los portadores de mutaciones bialelicas en MYH presentan la mutacion somatica en KRAS p.Gly12Cys en sus polipos. Sin embargo, la mutacion somatica BRAF p.V600E no se encuentra en los polipos serrados de estos pacientes. Estas mutaciones podrian ser utilizadas como marcadores moleculares de la poliposis asociada a MYH.
Language: Spanish
Field: Medicine
Open Access status: green
OpenAlex ID: W1695352982
Cites: 227
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