Synthetische metallorganische Verbindungen als Apoptoseinduktoren
Year: 2012
Type: dissertation
Abstract: ALL und AML sind die häufigsten bösartigen Erkrankungen im Kindesalter. Die Behandlung besteht aus einer Polychemotherapie im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes. Eine besondere therapeutische Hürde stellt dabei die Resistenz von an einem Tumorrezidiv erkrankten Patienten gegenüber den konventionellen Chemotherapeutika dar. Cisplatin und dessen Analoga sind eine in der Krebstherapie bewährte Klasse, die jedoch mit vielen Nebenwirkungen behaftet ist und bis heute in der Leukämie-Therapie im Kindesalter keine Anwendung findet. Im Fokus der Forschung stehen aktuell unter anderem metallorganische Verbindungen wie beispielsweise Eisen, Ruthenium oder Titanium-Komplexe. Das Ziel ist, neue Wirkstoffe zu entwickeln, die gezielt in den malignen Zellen Apoptose induzieren und dabei idealerweise nebenwirkungsärmer sind als die bisher eingesetzten Substanzen. In dieser Arbeit habe ich die biologische Aktivität Carbonyl-substiutierter Titanocene und deren Wirkung auf maligne Zellen untersucht. Es wurden 17 verschiedene Verbindungen auf ihr antiproliferatives und zytotoxisches Potential untersucht und eine erste Struktur-Wirkungs-Beziehung aufgestellt. Die Versuche erfolgten in vitro mit verschiedenen Tumorzelllinien, ex vivo mit humanen Lymphozyten und in vivo im Mausmodell. Elf der untersuchten Substanzen zeigten eine deutliche Apoptoseinduktion und Proliferationshemmung. Auch in Lymphoblasten von an AML oder ALL erkrankten Kindern zeigten die getesteten Verbindungen teilweise eine Überlegenheit gegenüber den in der Therapie eingesetzten Substanzen. Die beiden potentesten Substanzen (IW283 und IW293) wurden bezüglich des jeweiligen Apoptosepathways untersucht. Beide entfalten ihre Wirkung FADD-unabhängig über den mitochondrialen Pathway. IW283 wurde zusätzlich im Mausmodell getestet. Es zeigte bei einer verhältnismäßig starken Toxizität im Gastrointestinaltrakt die Fähigkeit, das Tumorwachstum um 30% im Vergleich zur Kontrollgruppe zu verlangsamen. Mit der fluoreszierenden Substanz IW293 wurde untersucht, wo die Verbindung intrazellulär angereichert wird. Außerdem wurde an einer gegen Doxorubicin resistenten Zelllinie gezeigt, dass in Tumorzellen Resistenzen gegen herkömmliche Zytostatika von IW283 und IW293 überwunden werden können.
Author: Wagner, Laura
Language: German
Subfield: Oncology
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W1789596156
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