Year: 2015
Type: dissertation
Abstract: Middelweerstandigheid in Mycobacterium tuberculosis is 'n wêreldwye toenemende probleem.Middelweerstandigheid word meestal veroorsaak deur enkel nukleotied polimorfismes (SNPs) in die bakteriële genoom.Hierdie toename in middelweerstandige tuberkulose (TB) het gelei tot die soektog na nuwe anti-TB-middels en die alternatiewe aanwending van middels wat tans teen ander organismes of spesies van mikobakterieë gebruik word.Een so 'n alternatiewe middel, clofazimine (CFZ), word tans gebruik vir die behandeling van melaatsheid wat veroorsaak word deur Mycobacterium leprae.CFZ se meganisme van werking is nie duidelik nie, maar dit word vermoed dat CFZ gereduseer word deur 'n mikobakteriële tipe II NADH oksidoreduktase (NDH-2).Die reduksie van CFZ dryf die produksie van reaktiewe suurstof spesies wat giftig is vir die patogeen.Die doel van hierdie studie was om die meganisme van CFZ weerstandigheid te ondersoek.Om hierdie doel te bereik was spontane in vitro CFZ weerstandige mutante gekies, gekarakteriseer en heel genoom volgorde bepaling is gebruik om SNPs te identifiseer wat CFZ weerstandigheid veroorsaak.Mutasies in Rv0678, 'n transkripsie reguleerder, vetsuur-AMP ligase, of FadD28 (Rv2941) en gliserol kinase of GlpK (Rv3696c) geïdentifiseer.Dit is al voorheen gevind dat mutasies in Rv0678 'n rol speel in beide CFZ weerstandigheid en bedaquiline (BDQ) kruisweerstandigheid, terwyl geen verband gevind is tussen CFZ weerstandigheid en mutasies in fadD28 en glpK nie.Die nuwe, nie-sinonieme SNP, geïdentifiseer in Rv0678 het gelei to die vervanging van 'n alanien aminosuur met treonien by kodon 84, wat geleë is in die DNS bindings domein.Virtuele modellering van die gemuteerde Rv0678 proteïen het getoon dat die A84T mutasie DNS binding moontlik kan beïnvloed, as gevolg van sy nabyheid aan die DNS bindings domein.Hierdie mutasie veroorsaak 'n verandering in die hidrofobiese natuur, wat DNS binding kan beïnvloed.Vorige studies het getoon dat mutasies in Rv0678 lei tot die opregulering van mmpL5, 'n waarskynlike uitvloei pomp.Die meganisme waardeur CFZ weerstandigheid veroorsaak, deur 'n groot aantal van hierdie uitvloei pompe in die selwand, is nie duidelik nie en moet verder ondersoek word.Die kruis-weerstandigheid tussen CFZ en BDQ, wat veroorsaak word deur mutasies in Rv0678, is van belang en kan die beplanning van anti-TB middel behandeling vir die toekoms beïnvloed.Die rolle van die ander twee mutasies, wat in hierdie studie geïdentifiseer is, in CFZ weerstandigheid is ook nie duidelik nie en vereis verdere ondersoek.Ten slotte, die bevindinge van hierdie studie steun die rol van Rv0678 in CFZ weerstandigheid en dit dui daarop dat hierdie geen gebruik kan word as 'n diagnostiese merker om vir CFZ weerstandigheid te toets in kliniese isolate.
Author: Hanri Visser
Language: English
Subfield: Infectious Diseases
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W1913818801