Effect of memantine in aging : the impact of hippocampal dependent memory
Year: 2011
Type: dissertation
Abstract: A potenciação de longo termo (Long-term potentiation- LTP) é considerada a baseneurofisiológica de diferentes tipos de memória, tal como a memória espacial. No envelhecimento, está bem descrito um défice da memória dependente do hipocampo, em função do aumento da idade, que é classicamente correlacionado com a diminuição da LTP. Estudos recentes no nosso laboratório, focados nos mecanismos da LTP na área CA1 de fatias de hipocampo de rato, demonstraram que a magnitude da LTP pode ser potenciada no envelhecimento. Contudo é crucial entender este paradoxo entre a LTP aumentada no envelhecimento e os défices de memória apresentados em animais velhos. Os receptores de glutamato do tipo NMDA são essenciais para a potenciação de longo termo na área CA1 do hipocampo. Curiosamente, apesar de ser uma antagonista parcial dos receptores NMDA, a memantina é um fármaco amplamente utilizado no tratamento da doença de Alzheimer com propriedades de melhoria cognitiva. Assim, utilizando este fármaco, estudámos de que forma a alteração da activação dos receptores NMDA poderia estar relacionada com o aumento da magnitude da LTP e os défices de memória observados em animais velhos. A memantina (10, 5 e 1 mg/kg/dia) ou um controlo salino foram cegamente administrados intraperitonealmente durante 14 dias a ratos machos wistar com 10-15 ou 70-80 semanas de idade. Foram usados ensaios comportamentais para avaliar a memória dependente de hipocampo (Morris Water Maze), a actividade locomotora (Open Field) e a ansiedade (Elevated Plus Maze). Potenciais pós-sinapticos excitatórios (fiel excitatory postsynaptic potentials- fEPSP) foram registados na área CA1 do hipocampo para avaliar a LTP e a transmissão sináptica basal. A LTP foi induzida por um protocolo θ-burst (4 bursts, 100Hz, 4 estimulos, separados por 200 ms) e a transmissão sináptica basal foi analisada por curvas Input-Output. Os níveis dos receptores AMPA (subunidade GluR1) e NMDA (subunidade 2B) foram quantificados por immunoblot. A memantina apresentou um efeito dependente da dose em animais velhos. Para doses altas (10 mg/kg/dia) a memantina diminuiu a magnitude da LTP em 40.2% conduzindo à perda de memória dependente do hipocampo. Para doses moderadas (5 mg/kg/dia) é observada uma diminuição da magnitude da LTP de 21.7% sem afectar a aprendizagem. Em animais tratados com doses baixas (1 mg/kg/dia) não são observadas alterações quer na LTP quer na aprendizagem. A memantina em animais jovens não apresenta, independentemente da dose, efeitos tanto na LTP como na memória dependente do hipocampo. Não são observadas alterações na transmissão sináptica basal, em qualquer grupo de animais, bem como nos níveis de receptores NMDA (subunidade 2B) e AMPA (subunidade GluR1). Em suma, estes resultados sugerem que a LTP aumentada em animais velhos é um fenómeno compensatório e não patológico. O crescente bloqueio da LTP, através de uma antagonista parcial dos receptores NMDA, conduz a prejuízo da aprendizagem ao invés de melhoria da aprendizagem, o que significa que a LTP aumentada é necessária para que os processos de aprendizagem ocorram.
Author: Júlia Pinho
Language: English
Subfield: Cellular and Molecular Neuroscience
Field: Neuroscience
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W203685172