Steroids and steroid analogues for Hormone Replacement Therapy; Metabolism in target tissues
Year: 2001
Type: dissertation
Abstract: Bij vrouwen na de menopause is er een sterke daling van de oestradiol\nconcentraties in het bloed. Hoewel oestradiol oorspronkelijk alleen beschouwd\nwerd als een geslachtshormoon, heeft dit hormoon ook invloed op een groot aantal\nandere organen, waaronder het skelet, het cardiovasculaire systeem en het centrale\nzenuwstelsel. Een van de meest dramatische gevolgen van de daling van de\nbloedspiegel van dit hormoon is een toename van de botresorptie die kan leiden tot\nosteoporose. Een effectieve behandeling van deze conditie is mogelijk door middel\nvan een Hormoon Vervangings Therapie (HVT) waarin het deficiente oestradiol\nwordt gesupplementeerd door toediening van een oestrogeen. Een nadeel van deze\noestrogenen is dat de incidentie van borst- en endometrium kanker toeneemt. Dit\nverschijnsel lijkt gerelateerd te zijn aan de stimulatie door oestrogenen van de\nproliferatie in de borst en het endometrium. Deze twee organen zijn zeer gevoelig\nvoor oestrogenen. Om de oestrogeen gestimuleerde proliferatie in de borst en het\nendometrium tegen te gaan, wordt daarom vaak een progestageen aan HVT\ntoegevoegd. Door deze combinatie wil men bereiken dat het gewenste oestrogene\neffect op het bot blijft bestaan, terwijl de ongewenste proliferatie in de borst en het\nendometrium wordt onderdrukt door het progestageen.\nHet effect van de de steroiden die gebruikt worden in HVT op de organen die\ndoor deze therapie beinvloed worden (doelweefsels) is afhankelijk van een groot\naantal factoren. De belangrijkste hiervan zijn achtereenvolgens: de beschikbaarheid\nvan de steroiden in het weefsel, de soort en concentratie van steroid receptoren die\naanwezig zijn in het doelweefsel en de aanwezigheid van eiwitten die betroken zijn\nbij de co-activatie/co-repressie van steroid receptoren. In dit proefschrift\nconcentreerden we ons op de eerste stap in deze cascade. De beschikbaarheid van\neen circulerend steroid hormoon in een doelweefsel wordt bepaald door de\nopname uit de bloedbaan en het metabolisme in dat weefsel. Het steroid\nmetabolisme in het weefsel kan leiden tot een activatie of een inactivatie van het\nsteroid hormoon. Een voorbeeld van steroid hormoon activatie door metabolisme\nin het doelweefsel is de omzetting van testosterone naar het sterkere androgeen 5-dihydrotestosterone\nin de prostaat. Een andere mogelijkheid is dat door\nmetabolisme een steroid wordt gevormd dat affiniteit heeft voor een andere steroid\nreceptor. De aromatisering van C19 androgenen tot C18 oestrogen door het enzym\naromatase in b.v. vetweefsel is hier een goed voorbeeld van.\nHet is goed denkbaar dat de steroiden die gebruikt worden bij HVT op een\nvergelijkbare manier worden gemataboliseerd in de verschillende doelweefsels. In\ndit proefschrift werd daarom een studie gedaan naar het vermogen van een aantal\ngeselecteerde doelweefsels voor HVT (uterus, vagina en aorta) om een aantal\noestrogenen en progestagenen te metaboliseren. De oestrogen die werden\nbestudeerd zijn oestradiol, ethynylestradiol (17-ethynyl-estadiol) en moxestrol\n(11-methoxy-17-ethynyl-estradiol). De progestagenen die werden bestudeerd zijn\nnorethisteron (NET) en een aantal derivaten van NET. De derivaten van NET zijn\nOrg OM38 (7-methyl-NET), Org 4060 (11-ethyl-NET) en Org 34694 (7- methyl,11-ethylidene-NET). Op deze wijze kon de invloed van een 17-ethynyl en\n11-methoxy substituent op het metabolisme in HVT doelweefsels van oestradiol\nbepaald worden. Evenzo kon de invloed op het metabolisme worden bepaald van\neen kleine lipofiele substitutie op de 7 en 11-positie van norethisterone. Bovendien\nwerd ook het metabolisme bestudeerd van Org OD14 (ook bekend als livial of\ntibolone), een steroid met zowel oestrogene, progestagene en androgene\neigenschapen. Van Org OD14 is bekend dat het effectief is als een oestrogeen\nagonist op bot, maar geen stimulatie van het endometrium veroorzaakt vanwege de\nvorming in het endometrium van een metaboliet met progestagene eigenschappen.\nDe geovariectomeerde (ovx) rat wordt beschouwd als een goed model om de\npathogenese en behandeling van osteoporose bij postmenopausale vrouwen te\nbestuderen. Het is echter minder duidelijk of de ovx rat ook vergelijkbaar is met de\nmens als het gaat om effecten van HVT op andere weefsels dan het bot. Omdat\nmetabolisme in doelweefsel een belangrijke invloed heeft op de werking van\nsteroiden werd onderzocht of het metabolisme van de geselecteerd steroiden in de\nrat vergelijkbaar is met dat in postmenopausale vrouwen\nhoewel er in zowel de uterus als de vagina van de ovx rat sprake is van oxidatie\nvan de 17-OH groep door 17-hydroxysteroid dehydrogenase (17-HSD) en\nconjugatie van de 3-OH groep bleek het metabolisme van oestradiol in de uterus en\nvagina van de ovx rat sterk te verschillen van dat in de mens. De regulatie door\nestradiol en progesteron van de 17-HSD activiteit en de conjugatie van estradiol\nin de ovx rat uterus was tegenovergesteld aan dat in de humane uterus. Bovendien\nbleek dat er in de rat uterus sprake is van een conjugatie van estradiol tot een\nglucuronide, terwijl in de humane uterus 3-sulfaten worden gevormd. De regulatie\ndoor estradiol en progesteron van het estradiol metabolisme was alleen duidelijk in\nde uterus; in de vagina had behandeling met deze hormonen geen invloed. De 17-ethynyl\ngroep verhinderde zoals te verwachten de oxidatie van ethynylestradiol\ndoor 17-HSD, terwijl de 11-methoxy substitutie van moxestrol de\nglucuronidering bleek te verhinderen. Er werd geen metabolisme van oestrogenen\nwaargenomen in de rat aorta (hoofdstuk 1).\nOok het metabolisme van NET in de uterus en vagina van de rat en de mens\nbleek verschillend te zijn. In beide soorten was 5-reductie de bepalende stap voor\nhet metabolisme van norethisteron. De 3-keto groep van het gevormde 5-H-NET\nwerd in de vagina van beide soorten verder gereduceerd. Echter, in de vagina van\npostmenopausale vrouwen werd er zowel 3-OH, 5-H-NET als 3-OH, 5-H-NET\ngevormd, terwijl in de rat er voornamelijk 3-OH, 5-H-NET werd gevormd. Ook\nin de rat uterus en aorta werd voornamelijk 3-OH, 5-H-NET gevormd terwijl er\nnauwelijks NET metabolisme was in de uterus van postmenopausale vrouwen. De\nverschillen tussen rat en mens in vorming van 5-gereduceerde en 3,5 / 3,5-gereduceerde\nmetaboliten van NET is van belang omdat 5-reductie van NET de\naffiniteit van NET voor de progesteron receptor teniet doet. Bovendien vertonen\n3,5 en 3,5 gereduceerde metabolieten van NET affiniteit voor de oestrogeen receptor en worden zij ook geassocieerd met in vivo en in vitro oestrogene activiteit.\nDit laatste geldt in sterkere mate voor 3,5-NET dan voor 3,5-NET. Zowel de\n7-methyl als de 11-ethyl stubstitutie van Org OM38 en Org 4060, respectivelijk,\nverhinderde de 5-reductie in beide soorten alsook in HEK293 cellen die humaan\n5-reductase type 1 of 2 tot expressie brengen (hoofdstuk 3 en 4).\nDe voorkeur voor 3-reductie in de rat werd ook duidelijk in de studies met Org\nOD14. In uterus, vagina en aorta van de rat werd de 3-keto groep van Org OD14\nomgezet tot 3-OH Org OD14 (Org 4094). In de uterus en vagina van\npostmenopauale vrouwen daarentegen werd Org OD14 omgezet tot 3-OH-Org\nOD14 (Org 30126) en tot de 4 isomeer van Org OD14 (Org OM38). Hieruit volgt\ndat het beschermende effect van Org OD14 op het endometrium door de vorming\nvan het progestagene Org OM38 niet zal optreden in de rat. In de rat uterus, vagina\nen aorta werd Org 30126 ook omgezet naar Org 4094 met Org OD14 als\ntussenproduct. In de humane weefsels werd Org 30126 niet omgezet (hoofdstuk 5).\nIn dit proefschrift worden belanrijke verschillen aangetoond tussen de rat en de\nmens voor wat betreft het metabolisme van oestradiol, norethisteron en Org OD14\nin enkele doelweefsels van HVT. Deze verschillen maken de rat minder geschikt\nvoor het bestuderen van effecten op deze doelweefsels van de genoemde steroiden.\nBovendien werd gevonden dat substitutie met een 7-methyl of een 11-ethyl\ngroep de 5-reductie van norethisteron verhinderd. Gezien de verschillen tussen de\nrat en de mens is het wellicht beter om in vitro systemen te ontwikkelen om het\nmetabolisme van vergelikbare steroiden in HVT doelweefsel te testen. Hierbij zal\nverdere kennis van de expressie van de enzymen die betrokken zijn bij dit\nmetabolisme onontbeerlijk zijn (hoofdstuk 6).
Author: Maarten J. Blom
Language: English
Subfield: Endocrinology, Diabetes and Metabolism
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2159601772