Association d’un variant génétique du récepteur d’attachement DC-SIGN (CD209) à la gravité de la dengue
Year: 2005
Type: article
Study design: Observational Study
Abstract: > La dengue (DEN) est devenue la principale virose emergente a transmission vectorielle des regions tropicales et subtropicales en Asie du sud-est et en Amerique latine [1]. La maladie affecte annuellement plus de 100 millions d’individus sur les 2 milliards vivant dans les regions infestees par le moustique vecteur Aedes aegypti [2]. La dengue constitue un probleme croissant de sante publique, du fait de l’extension des zones infestees et de l’augmentation du nombre de cas graves dans les regions a forte endemicite, responsable d’une mortalite croissante, principalement chez les enfants. La grande majorite (environ 90 %) des infections par le virus de la dengue (VDEN) sont asymptomatiques et les formes symptomatiques peuvent aller d’une fievre benigne non differenciee jusqu’a une forme gravissime, la fievre hemorragique de dengue (FHD), caracterisee par une permeabilite vasculaire accrue et un dereglement de l’hemostase [2, 3]. Dans les formes extremes, un choc hypovolemique peut survenir (syndrome de choc de dengue, SCD) qui peut etre mortel. L’extreme variabilite des manifestations cliniques apres infection par le VDEN serait liee, d’une part, a des facteurs exterieurs, tels que la virulence des souches virales et les infections virales sequentielles et, d’autre part, a des facteurs individuels, comme l’âge, l’etat nutritionnel et le terrain genetique. L’observation d’un risque de DHF/SCD plus eleve chez les Caucasiens que chez les Noirs, lors d’epidemies de dengue en Amerique du Sud, suggere fortement la contribution de facteurs genetiques [4]. Les formes graves de dengue sont d’ailleurs peu documentees dans les regions d’Afrique ou la dengue est endemique. Les cellules dendritiques (DC) myeloides interstitielles sont les premieres cibles du VDEN inocule par le moustique a travers l’epiderme. La lectine de surface DC-specific ICAM-3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN ou CD209) est un recepteur d’attachement au VDEN via la reconnaissance de la glycoproteine E de l’enveloppe virale. Cette interaction est indispensable a l’infection productive des DC [5, 6]. Du fait de son role cle dans les premieres etapes de l’infection, nous avons donc considere le gene DC-SIGN comme un candidat pouvant intervenir dans la variabilite inter-individuelle du risque d’infection par le DVEN ou des manifestations cliniques [7]. En collaboration etroite avec des groupes de Mahidol University (Thailande), nous avons recrute une grande population cas/temoins provenant de trois hopitaux thailandais. Au total, plus de 600 patients hospitalises avec des formes graves de dengue ont ete inclus dans l’etude, ainsi que 700 temoins. Le diagnostic de dengue a ete confirme serologiquement chez tous les patients, et, afin de limiter le risque d’heterogeneite, nous avons exclu de l’etude tous les patients dont la seule manifestation clinique etait la fievre. Les patients atteints de formes graves de la maladie ont ete classes en deux sousgroupes : ceux qui ne presentaient pas de manifestations de fuite plasmatique (fievre de dengue « classique », FD) et ceux qui en presentaient (FDH). Dans un premier temps, nous avons crible par sequencage la totalite des exons et la region promotrice du gene DC-SIGN chez 80 individus thailandais, afin d’en identifier tous les variants genetiques. Parmi les 40 variants identifies, nous avons initialement selectionne huit variants critiques : trois variants codants mais rares (frequence de l’allele rare 0,02) permettant de couvrir la totalite de la variabilite genetique du gene. Sur la base de resultats interessants obtenus pour l’un de ces variants, nous avons ensuite examine tous les variants presentant un desequilibre de liaison avec celui-ci dans la totalite de la population. Par des analyses d’association, nous avons ainsi pu montrer qu’un variant localise dans la region promotrice de DC-SIGN, DCSIGN1-336, confere une protection contre l’une des formes cliniques de la maladie, la FD (fievre de dengue), alors qu’il n’affecte pas globalement le risque d’infection par le virus (Figure 1) : la frequence des individus porteurs de l’allele rare – 336G (genotypes GG et GA) est de 4,7 % dans le groupe des FD, alors qu’elle est de 22,4 % chez les FHD (rapport de risque de FHD versus FD de 5,84 ; test statistique : p = 1,4 x 107), et de 19,5 % chez
Source: médecine/sciences
Institutions: Inserm, Institut Pasteur
Language: French
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: bronze
OpenAlex ID: W2161932498