Year: 2012
Type: dissertation
Abstract: Kastraatioresistentti eturauhassyöpä (castration resistant prostate cancer, CRPC) on tappava tauti. CRPC:n kehittymismekanismit tunnetaan vain osittain. Parhaiten ymmärretty muutos CRPC:ssä on androgeenireseptorin (AR) yli-ilmentyminen. Eturauhassolut ovat riippuvaisia AR:sta kasvaakseen ja erilaistuakseen, samoin kuin eturauhassyöpäsolut ovat riippuvaisia AR:sta taudin etenemiseksi. Siten AR on yksi suurimmista CRPC:n kehityksen edistäjistä.\n\nTämä tutkimus pyrki selvittämään molekyylitason muutoksia androgeenireseptoria yli-ilmentävissä soluissa erityisesti transkriptionaalisella tasolla. Lisäksi tämä tutkimus pyrki tunnistamaan niitä AR:n kohdegeenejä, jotka ovat tärkeitä eturauhassyövän etenemiselle ja joita voitaisiin käyttää biomarkkereina tai lääkkeiden kohdemolekyyleinä.\n\nTulokset osoittivat, että AR:n yli-ilmentäminen tehostaa reseptorin sitoutumista kromatiiniin jo suhteellisen alhaisissa androgeenipitoisuuksissa. Samoissa olosuhteissa myös reseptorin ja muiden transkriptiokoneiston perusosien, kuten RNA polymeraasin, kromatiiniin sitoutumisen dynamiikka muuttui. Sitoutuminen tapahtui aiemmin ja voimakkaammin androgeenireseptoria yli-ilmentävissä soluissa. Tulosten perusteella kromatiini on avoimemmassa muodossa AR:a yli-ilmentävissä soluissa jo vähähormonisissa olosuhteissa. Siten AR yli-ilmentyminen suosii kromatiinin saavutettavuutta, mikä johtaa tehostettuun transkriptioon. AR:n sitoutuminen kromatiiniin ja transkription tehostuminen ovat erilaiset eri geeneillä.\n\nTutkimuksessa tunnistettiin ja karakterisoitiin myös uusia AR kohdegeenejä. SKP2, ZWINT ja FEN1 yli-ilmentyivät CRPC:ssa, kun taas SNAI2:n ilmentyminen oli vähentynyt. Funktionaaliset kokeet osoittivat, että ZWINT, SNAI2 ja FEN1 voivat olla tärkeitä eturauhassyövän kasvulle. FEN1:n ilmentyminen assosioitui myös syövän uusiutumiseen. FEN1 voi siis olla merkittävä tekijä syövän etenemisessä kastraatioresistenttiin vaiheeseen ja mahdollinen lääkekohde. Kaiken kaikkiaan nämä tulokset tarjoavat mekanismin AR yli-ilmentymisen aiheuttamalle kastraatioresistenssille.
Author: Alfonso Urbanucci
Language: English
Subfield: Cancer Research
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2175433634