Association and functional studies on promoter polymorphisms within the apolipoprotein E gene, regarding lipid metabolism and atherosclerosis
Year: 2008
Type: dissertation
Study design: Observational Study
Abstract: Ateroskleroosissa eli valtimonkovettumataudissa valtimon seinämään kertyy vähitellen rasvatäytteisiä vaahtosoluja, fibroottista soluväliainetta ja kalkkeutumia, jotka vähitellen muodostavat verisuonta tukkivan aterooman. Tämä on perusta sepel- ja aivovaltimoiden kovettumataudin kehittymiselle. Ateroskleroosin riskiä lisäävät monet eri tekijät kuten korkea ikä, miessukupuoli, korkea verenpaine, tupakointi, korkea LDL-kolesteroli ja eräät geneettiset tekijät kuten apolipoproteiini E geenin (APOE) ε4-alleeli. Apolipoproteiini E (apoE) on rasvojen kuljetukseen osallistuva proteiini, jota koodittavasta geenistä on löydetty useita muuntelevia kohtia eli polymorfioita. Tunnetuin näistä on ε2/ε3/ε-4-alleelien muuntelu, jonka seurauksena voi syntyä kuusi erilaista alleeli-yhdistelmää eli genotyyppiä. Yleisintä APOE genotyyppiä ε3/ε3 kantaa noin 60 % suomalaisista. Myös APOE geenin säätelyalueelta on tunnistettu useita polymorfioita, jotka voivat vaikuttaa esimerkiksi geenin luentaan ja sitä kautta apoE-proteiinin määrään verenkierrossa.\n\nVäitöskirjatyössä käytettiin kolmea kliinistä ja kahta ruumiinavausaineistoa, joista tutkittiin yhteensä yli 2500 henkilöä. Tarkoituksena oli selvittää assosiaatioanalyysin avulla, yhdistyvätkö APOE geenin säätelyalueen kaksi polymorfiaa -219G/T ja +113G/C seerumin lipoproteiinitasoihin, kaulavaltimoiden varhaisiin ateroskleroottisiin muutoksiin sekä aivoinfarkti- ja aivoateroskleroosiriskiin. Viimeisessä osatyössä tutkittiin myös APOE geeni-tupakointi interaktion yhteyttä sepelvaltimoiden ja vatsa-aortan rasvajuosteiden pinta-alaan. Työssä keskityttiin tutkimaan APOE geenin säätelyalueen polymorfioita kaikista yleisimmän APOE ε3/ε3-genotyyppiryhmän sisällä. Siten oli mahdollista keskittyä etsimään säätelyalueen polymorfioiden itsenäisiä vaikutuksia ja neutraloida ε2/ε3/ε4- muuntelun vaikutus. Haluttiin myös selvittää, vaikuttaako +113G/C polymorfia geeniluennan eli transkription tehokkuuteen ja sitooko alue mahdollisesti joitain transkriptioon vaikuttavia säätelyproteiineja eli transkriptiotekijöitä.\n\nTulokset osoittivat, että tutkitut APOE geenin säätelyalueen polymorfiat yhdistyvät seerumin lipoproteiinitasoihin niin poikkileikkaus- kuin pitkittäistutkimuksessakin (21-vuotisseurantatutkimus) mutta ne eivät silti selittäneet kaulavaltimon varhaisia ateroskleroottisia muutoksia. Kuitenkin voitiin osoittaa, että -219G- ja +113G-alleelien kantajilla on kohonnut aivoinfarktiriski. Toisaalta miehillä, jotka kantoivat -219T- tai +113C-alleelia oli vaikeampi aivoateroskleroosi verrattuna -219G/G ja +113G/G genotyyppien kantajiin. Tutkimuksessa tuli esille mielenkiintoinen havainto APOE geeni-tupakointi-interaktiosta vatsa-aortan rasvajuosteiden suhteen: tiettyjen genotyyppiryhmien (-219G/G tai +113G/G) sisällä tupakoitsijoilla oli suuremmat vatsa-aortan rasvajuosteet kuin ei-tupakoitsijoilla. Nämä tulokset siis vahvistavat käsitystä, jonka mukaan monitekijäisissä sairauksissa kuten ateroskleroosissa, geenien ja ympäristön välinen monimutkainen vuorovaikutus on tärkeä tekijä taudin kehittymisessä. Pystyttiin myös osoittamaan, että +113G/C polymorfialla on vaikutusta geenitranskriptioon ja että se sitoo transkriptiotekijöitä, joista yhdeksi mahdolliseksi tunnistettiin RBP-Jκ.
Author: Leena E. Viiri
Institutions: Tampere University, University of Tampere
Language: English
Subfield: Cardiology and Cardiovascular Medicine
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
Funders: Foundation for Cardiovascular Research, Suomen Lääketieteen Säätiö, Yrjö Jahnssonin Säätiö, Academy of Finland, Fonds De La Recherche Scientifique - FNRS, Suomen Kulttuurirahasto, Juho Vainion Säätiö, Emil Aaltosen Säätiö, Sydäntutkimussäätiö, Tays, Turun Yliopistosäätiö, Pirkanmaan Rahasto
OpenAlex ID: W2177683036