Die mitochondriale Funktion bei Coxsackievirus B3-induzierter Myokarditis
Year: 2011
Type: dissertation
Abstract: Die kardiale Funktion ist abhängig von der stabilen Energieversorgung der Kardiomyozyten. Herzerkrankungen gehen häufig einher mit einem gestörten, zellulären Energiestoffwechsel, der mit oxidativem Stress, mitochondrialer Schädigung und Apoptose assoziiert ist, die zur kontraktilen Dysfunktion beitragen. Einschränkungen des Energiestoffwechsels wurden auch in Patienten mit chronischer Myokarditis und dilatativer Kardiomyopathie beschrieben, jedoch fehlen noch Erkenntnisse über deren Ursache und Wirkung. Insbesondere ist von Interesse, ob es hier früh auftretende Unterschiede zwischen abklingenden und persistierenden Infektionen gibt, die eine Prognose des weiteren Verlaufs ermöglichen könnten. In der vorliegenden Arbeit wurden der mitochondriale Energiestoffwechsel und die Apoptose im Mausmodell der Coxsackievirus B3 (CVB3)-induzierten Myokarditis analysiert und zwei Stämme mit unterschiedlicher genetischer Disposition für den akuten (C57BL/6) und den chronischen (A.SW) Verlauf vergleichend untersucht. Am Tag 8 nach der Infektion lag in C57BL/6-Mäusen eine asynchrone Regulation der Atmungskette vor, die von einer erhöhten oxidativen Schädigung und Apoptose begleitet wurde. Die zellulären Bedingungen in C57BL/6-Mäusen waren assoziiert mit einer geringeren, kardialen Viruslast im Vergleich zu A.SW-Mäusen, in denen die Aktivität nahezu aller Atmungskettenkomplexe einheitlich herunterreguliert wurde; die oxidative Schädigung und apoptotische Eliminierung der infizierten Zellen blieb aus. Diese Prozesse wurden mit der CVB3-induzierten immunologischen Reaktion verknüpft, die durch die stammspezifische Cytokin- Expression charakterisiert wurde. Da die Regulation der mitochondrialen Komponenten ein frühes Ereignis in der Myokarditis und die Ausprägung vom genetischen Hintergund abhängig ist, könnte sie die Prognose unterstützen und möglicherweise Ziel medizinischer Intervention sein. Unterschiede in der Regulation des Adeninnukleotid-Translokators (ANT1), eine mitochondriale Komponente sowohl des Energiestoffwechsels als auch der Apoptose, zwischen C57BL6- und A.SW-Mäusen gaben dazu Anlass, die Wirkung einer gezielten, herzspezifischen ANT1-Überexpression im CVB3-Myokarditismodell zu untersuchen. Hier ging die hohe ANT1-Expression mit einer höheren kardialen Viruslast in infizierten, transgenen Herzen gegenüber Wildtyp-Herzen einher. In vitro Analysen bestätigten den die Virusreplikation fördernden Effekt der ANT1-Überexpression, so dass eine hohe ANT1-Expression einen negativen Effekt auf den Verlauf der Virusmyokarditis hat. Unter Verwendung eines weiteren Mausmodells der Streptozotocin (STZ)-induzierten, diabetischen Kardiomyopathie konnte jedoch auch nachgewiesen werden, dass die Wirkung der kardialen ANT1-Überexpression vom zugrunde liegenden Krankheitsbild und den pathophysiologischen Mechanismen, insbesondere der Apoptose, abhängig ist.
Author: Ebermann, Linda
Language: German
Subfield: Infectious Diseases
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W1760071481