Regulación negativa de las señales inducidas por los factores neurotróficos y sus receptores en neuronas en desarrollo
Year: 2015
Type: dissertation
Abstract: Los factores neurotróficos son proteínas solubles principalmente conocidas por suparticipación en el mantenimiento, sobrevida, diferenciación y maduración sináptica dediferentes subpoblaciones neuronales. Distintas familias de factores neurotróficos hansido identificadas en el sistema nervioso de mamíferos, entre las que se destacan elgrupo de las neurotrofinas (NGF, BDNF, NT3, NT4) y la familia del factor neurotróficoderivado de la glia (GDNF, NRTN, ARTN, PSPN). Las señales inducidas por estosligandos involucran la activación de receptores conteniendo una actividad tirosina kinasaintrínseca, un evento de señalización clave para controlar la fisiología celular y orquestarel desarrollo del sistema nervioso. Un fuerte control y regulación de la actividad de losreceptores tirosina kinasa (RTK) es crucial para garantizar la homeostasis celular y unapropiado desarrollo neuronal, ya que tanto alteraciones funcionales de estos receptorespor mutaciones en los correspondientes genes como fallas en los mecanismos querestringen su activación, podrían contribuir a la patogénesis de ciertos tipos de cáncer yde enfermedades neurológicas. De esta manera, para evitar errores de señalización quefinalmente lleven a comportamientos celulares aberrantes y patologías, los mecanismoscelulares han evolucionado para permitir que apropiados niveles de activación de estosreceptores sean alcanzados y mantenidos por un período de tiempo compatible con lainducción de una respuesta fisiológica. El objetivo de la presente tesis consistió en identificar y caracterizar nuevosmecanismos que restringen la activación de receptores para factores neurotróficosen neuronas en desarrollo, como una vía para entender la patogénesis de diferentesenfermedades neurológicas, y así contribuir al desarrollo de nuevas terapiasregenerativas. Inicialmente, identificamos y caracterizamos a la proteína Sprouty4 como uninhibidor endógeno de la señalización y el crecimiento axonal inducidos por NGF y sureceptor TrkA en neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal (DRG). Por otro lado, nosotros también analizamos el rol de los miembros de la familia deproteínas Lrig – Lrig1, Lrig2 y Lrig3 – como moduladores endógenos del estado deactivación de receptores para factores neurotróficos. Las proteínas Lrig pertenecen a unaemergente superfamilia de proteínas transmembrana enriquecidas en sistema nerviosoque contienen dominios inmunoglobulina (Ig) y repeticiones ricas en leucina (LRR - Leucine-rich repeats). En este sentido, identificamos a Lrig1 como un regulador negativode la señalización y los efectos biológicos inducidos por BDNF y su receptor TrkB enneuronas hipocampales. Notablemente, hemos determinado que los ratones transgénicosdeficientes para Lrig1 poseen una mayor arborización dendrítica en las neuronaspiramidales del hipocampo que correlaciona con defectos en su comportamiento deinteracción social, aportando nuevas evidencias de su relevancia fisiológica. Por último, realizamos experimentos que demuestran que los tres miembros de lafamilia Lrig, cooperarían para inhibir el crecimiento neurítico inducido por GDNF,controlando el estado de activación de su receptor tirosina kinasa Ret en célulasneuronales. De esta manera, en este trabajo de tesis doctoral hemos identificado nuevosdeterminantes moleculares relevantes para el control de la conectividad y el armado delos circuitos neuronales, a través de la regulación de procesos de crecimiento axonal ydendríticos inducidos por factores neurotróficos en el sistema nervioso central y periférico. Palabras clave: RTK, factores neurotróficos, Lrig, Sprouty4, NGF, BDNF, GDNF, Ret, TrkA, TrkB, hipocampo, ganglios de la raíz dorsal (DRG).
Author: Fernando C. Alsina
Language: Spanish
Subfield: Cellular and Molecular Neuroscience
Field: Neuroscience
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2466030694