Atorvastatin hemmer aktiviteten av cysteinproteaser og stimulerer sekresjonen av MMP-9
Year: 2012
Type: dissertation
Abstract: I tillegg til de etablerte kolesterolsenkende effektene av statiner, indikerer nye studier at statiner utviser tilleggseffekter (pleiotrope effekter) som kan forklare deres terapeutiske suksess. Nylig ble det vist at mRNA for cysteinproteasene legumain og cathepsin B ble nedregulert i monocytter/makrofager hos pasienter behandlet med atorvastatin. Makrofager spiller en sentral rolle i utviklingen av aterosklerotiske plakk, og det er nylig gjort funn som viser at legumain og cathepsin B er oppregulert i ustabile plakk i forhold til stabile plakk. Det proteolytiske maskineriet hos makrofager er ansett å være en kritisk faktor i progresjonen av aterosklerose. I masteroppgaven ble fokuset rettet mot effektene av atorvastatin på makrofager og reguleringen av cysteinproteasene legumain og cathepsin B, samt matriks metalloproteasene MMP-2 og -9. \n\nI denne studien ble RAW 264,7 makrofager fra mus brukt som cellemodell. Makrofagene ble stimulert med økende konsentrasjoner av atorvastatin med eller uten mevalonolakton til stede. Aktivitet av legumain og cathepsin B ble målt ved bruk av enzymspesifikke substrater og proteinuttrykk ble bestemt ved hjelp av immunoblotting. Sekresjon av MMP-2 og -9 ble analysert ved hjelp av zymografi. Celleviabilietsmålinger ble utført med MTS-analyser. \nResultatene viste at økende konsentrasjoner av atorvastatin forårsaket en doseavhengig reduksjon av legumain- og cathepsin B-aktivitet hos makrofager. Tilleggsbehandling med mevalonolakton motvirket deler av atorvastatineffektene. Overraskende nok utviste atorvastatin stimulerende effekter på sekresjon av MMP-9, mens det ikke ble observert noen forandringer i sekresjon av MMP-2. Behandlingene av makrofagene med atorvastatin alene viste en reduserende effekt på celleviabiliteten, noe som ble delvis motvirket ved tilsetning av mevalonolakton. \n\nKonklusjon: Atorvastatin reduserer aktivitet og proteinuttrykk av legumain og cathepsin B i RAW-makrofager gjennom hemming av mevalonsyresyntesen. Atorvastatin har en stimulerende effekt på sekresjon av MMP-9 fra RAW-makrofager og en reduserende effekt på celleviabiliteten, noe som blir delvis motvirket ved tilsetning av mevalonolakton.
Author: Anny Thi Tran
Language: Norwegian
Subfield: Cancer Research
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2468142457