Flexible Modeling For Hierarchical Data, Data With Random Sample Sizes and Selection Bias, with Applications in Pharmaceutical Research
Year: 2013
Type: dissertation
Abstract: Ruw geschetst bestaat het ontwikkelingsproces van nieuwe geneesmiddelen uit de volgende stappen: de ontdekkingsfase, waar potentieel actieve chemische componenten\nworden onderscheiden die verdere studie vereisen; de optimisatie-fase die de farmacologische profielen optimiseert, en de ontwikkelingsfase waar de potenti¨ele component\naan rigoureuse evaluatie wordt onderworpen. Het is uiteraard belangrijk dat het finale\nproduct veilig en werkzaam is, binnen de populatie die men voor ogen heeft (Schultz,\nRuppel, and Johnson, 1988). Gemeenschappelijk aan alle fasen is het gebruik van\nempirische evidentie, of gegevens, om het proces en de eraan gekoppelde beslissing te\nondersteunen. Er is dus grote nood aan statistische expertise. De klemtoon hier ligt\nop het ontwikkelen van gepaste methodologie, gekoppeld aan ingewikkeld proefopzet,\nin de ontdekkings- en ontwikelingsfases. Ze vormen het onderwerp van respectievelijk\nDeel I en Deel II van onderhavig werk.\nFlexibele methodologie voor hi¨erarchische gegevens,\nen voor gegevens met selectie-effecten\nFarmaceutische bedrijven houden bibliotheken bij van voor de ontwikkeling van geneesmiddelen veelbelovende chemische componenten. Het is cruciaal dat dergelijke\nbibliotheken een grote fractie “interesssante” componenten bevatten. Dit verhoogt\nuiteraard de kans op succes bij screening (Lajiness and Watson, 2008). Het is gebruikelijk van de eigen ontdekkingen aan te vullen met aangekochte bibliotheken.\nRecent werd voorgesteld van de bibliotheken te versterken door ze te voorzien van de\nopinie van experten (Hack et al., 2011).\nDe aanpak voorgesteld door Hack et al. (2011) vertrekt van de aankoop van verscheidene structurele filters die ook de eigenschappen van de componenten screenen.\nHierdoor is het mogelijk van onmiddellijk die componenten te verwijderen die geen enkele belofte vertonen. De resterende componenten worden dan in zogenaamde clusters ondergebracht, samen met de reeds in huis aanwezige componenten. Clusters die\nuitsluitend uit externe componenten bestaan worden voorgelegd aan de wereldwijde\ngemeenschap van medicinale chemici; zij scoren de componenten om op die manier\nuit te maken of ze een plaats verdienen in de bibliotheken of niet. Naast een ja/neen\nbeslissing worden de componenten ook van een rangorde voorzien, uiteraard met het\noog op het aanbrengen van prioriteiten.\nHet boven geschetste proces heeft hoog-dimensionale aspecten om twee redenen:\n(i) als experten vele clusters scoren, dan is de dimensie van de respons vector hoog; (ii)\neen score toekennen aan een cluster impliceert het schatten van duizenden fixed-effect\nparameters.\nUiteraard is de methodologie voor hi¨erarchische gegevens goed ontwikkeld (Molenberghs and Verbeke, 2005; Verbeke and Molenberghs, 2000; Liang and Zeger, 1986).\nEr is heel wat vooruitgang geboekt ook bij de analyse van hoog-dimensionale herhaalde metingen. Bijvoorbeeld, Fieuws and Verbeke (2006) maken gebruik van paarsgewijs schatten, terwijl Molenberghs, Verbeke, and Iddi (2011) grote steekproeven in\nstukjes hakken, elk stukje apart analyseren, en dan volgens bepaalde combinatieregels\ntot ´e´en conclusie komen.\nOm expert opinie te kwantificeren is het nodig van de bestaande methodologie uit\nte breiden zodat tegelijkertijd de beide hoog-dimensionale aspecten (fixed effecten\nen herhaalde respons vector) in rekening kunnen gebracht worden. Een dergelijke procedure wordt voorgesteld in Hoofdstuk 3. Vertrekkend van de splitsingsidee\nin Molenberghs, Verbeke, and Iddi (2011), wordt een permutatie-splitsing procedure\nvoorgesteld. Ze laat toe van het geschetste probleem aan te pakken binnen de grenzen\nvan standaard beschikbare statistische software. De resultaten liggen zeer dicht bij\nde maximum likelihood schatters die men zou krijgen indien de steekproef als geheel\nwordt geanalyseerd. Alleen is er een enorme winst aan berekeningstijd en -vereisten.\nDit is mogelijk door: (i) oordeelkundig splitsen van de dataset is deelverzamelingen;\n(ii) adequate schattingsmethoden toepassen op elk van de delen; (iii) permutatie van\nde gegevens en herhalen van stappen (i) en (ii); (iv) combinatie van de voor de delen\nverkregen schatters tot ´e´en enkele conclusie. De performantie van de methode wordt\nook onderzocht aan de hand van simulaties.\nIn deze methode is het niet zo dat het aantal clusters dat door een expert behandeld wordt bij voorbaat vast ligt. In overeenstemming met de praktijk hangt zulks\naf van de tijd beschikbaar voor een bepaalde expert. Het aantal bestudeerde clusters\n(number of clusters rated, NoCR bevat meer dan waarschijnlijk minstens een beetje\ninformatie over de scores van de expert. In Hoofdstuk 4 worden de theoretische implicaties hiervan besproken. Het belang van het mee in rekening brengen van NoCR\nwordt aangetoond, zelfs onafhankelijk van het feit of het al of niet een invloed heeft op\nde score van een expert. Daarnaast worden aantrekkelijke proefopzetten besproken\ndie dit probleem vermijden, zoals dat waarbij een expert alle clusters bestudeerd, of\nhet random toekennen van een aantal clusters over de experten, waarbij het aantal\nwel degelijk wordt vastgehouden. Ondanks hun theoretische voordelen zijn ze voor\nde praktijk minder aangewezen. Pragmatisch kan het dus niet anders dan toch maar\nmet NoCR rekening te houden.\nDe meeste methoden voor niet-gerandomiseerde studies impliceren een vorm van\ndata-verrijking (enrichtment). Dit betekent dat er meer in het model verondersteld\nwordt dan gegevens kunnen valideren. Verrijking stoelt dus op niet-verifieerbare aannames. Typische voorbeelden van verrijking zijn: ontbrekende gegevens, censurering\nbij overlevingstijden, random effecten, enz. Het foutief specifi¨eren van de random\neffect verdeling kan problemen veroorzaken voor de statistische conclusies (Liti`ere,\nAlonso, and Molenberghs, 2008). Om die reden zoeken we naar methodologie die\nrobuust is tegen misspecificatie, omdat verrijking nu eenmaal niet te vermijden is.\nHoofdstuk 5 stelt een dergelijke methode voor. De impact op de conclusies wanneer\ndit fenomeen verwaarloosd wordt, vormt het voorwerp van studie in Hoofdstuk 6.\nVia simulaties wordt ook nagegaan wat er gebeurt indien overdispersie wordt verwaarloosd.\nFlexibele methodologie voor gegevens met random\nsteekproefgrootte\nKlinische studies gaan na of een potentieel geneesmiddel voldoende veilig en werkzaam\nis (Rodda et al., 1988). Om de impact op de studiepopulatie te verkleinen, maakt men\nsedert decennia gebruik van zogenaamde random steekproefgrootte (random sample\nsize, RSS). Dit heeft geleid tot het kader van de groep sequenti¨ele studies (group sequential trials, GST). Een GST kan gestopt worden indien het resultaat vroeg in de\nstudie buiten verwachting heel sterk zou zijn, of wanneer net het tegendeel voorkomt.\nEr zijn duidelijk ethische en economische voordelen aan deze manier van werken, maar\ntegelijk zijn er problemen op het vlak van parameterschatting. Er is een brede consensus dat schatters gebaseerd op GST minder elegante eigenschappen hebben dan\nwanneer conventionele gegevens uit een studie met vaste steekproefgrootte gebruikt\nworden. Bijvooorbeeld, het steekproefgemiddelde (sample average, SA) verliest de zogenaamde minimum variantie onvertekende eigenschap (Todd, Whitehead, and Facey, 1996; Jennison and Turnbull, 2000). Als antwoord hierop werden heel wat alternatieve\nschatters voorgesteld (Whitehead, 1997; Emerson and Fleming, 1990; Liu and Hall,\n1999). Deel Part II bestudeert dit probleem in detail en vanuit een orginele invalshoek.\nTen eerste wordt RSS gekoppeld aan het nu goed ontwikkelde gebied van joint modeling, waarbij ook de link gelegd wordt met onvolledige gegevens en overlevingsanalyse.\nConcepten zoals ignorability, separability, en ancillarity kunnen dan handig binnen\ndeze context geplaatst worden om op die manier eigenschappen van lineaire schatters\naf te leiden. De relevantie voor het kader van de klinische studie wordt bestudeerd\ndoor de nadruk te leggen op data uit GST. We leiden af dat standaardschatters een\nveel grotere geldigheid binnen de context van GST dan meestal wordt aangenomen.\nEen en ander wordt grondig bestudeerd in Hoofdstukken 7 en 8 . Naast de hoger\ngenoemde eigenschappen wordt ook het verband gelegd met statistische volledigheid,\nsuffici¨ente statistieken en de stelling van Lehman-Scheff´e. Tenslotte is er een verband\nmet concepten uit de ontbrekende gegevens, zoals missing at random (MAR) en ingorability. Een cruciaal gegeven is dat bijvoorbeeld het gewone steekproefgemiddelde\nnog steeds volgt uit het gebruik van maximum likelihood, ondanks het verlies van een\naantal schijnbaar belangrijke frequentistische eigenschappen. Daarnaast wordt ook\nconditionele maximum likelihood gebruikt om een schatter af te leiden die onvertekend is ook in kleine steekproeven. Het verschil tussen de schatters verkregen uit de\ngewone en de conditionele likelihood is nauw verwant aan de vertekening die vanuit\nfrequentistisch oogpunt bestudeerd wordt.\nDe meeste geneesmiddelen die bedoeld zijn om het leven te verlengen worden ook\nbestudeerd in functie van kwaliteit van het leven. Dit laatste wordt vaak in kaart\ngebracht door het gebruik van gevalideerde schalen. Ze moeten natuurlijk geldig\nen betrouwbaar zijn, in de psychometrische betekenis van het woord; dit betekent\ndat ze voldoende precies datgene meten wat ze verondersteld worden van te meten.\nIndien de schalen een continue maat opleveren, is betrouwbaarheid uit te drukken\nals een verhouding van varianties. Voor binaire respons is dit minder evident. In\nHoofdstuk 9 worden benaderende uitdrukkingen afgeleid voor de betrouwbaarheid in\nvoorkomend geval; een en ander wordt binnen het Item Response Theory paradigma\ngeplaatst. Gebaseerd op de benaderende, zogenaamd manifestie correlatiefuncties van\nVangeneugden et al. (2010) kunnen we aantonen dat betrouwbaarheid van een binaire\nschaal evengoed als een v
Author: MILANZI, Elasma
Language: Dutch
Subfield: Statistics and Probability
Field: Mathematics
Domain: Physical Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2517080293