Estudio sobre funciones específicas de proteínas MAGE-I y su relevancia en oncología
Year: 2015
Type: dissertation
Abstract: Las proteínas MAGE-I (Melanoma Antigen Gene) constituyen una de lasfamilias multigénicas más grandes con expresión tumoral, la cual agrupa a los Mage-A, Mage-B, Mage-C. Estos genes se caracterizan por su expresión específicaen tumores, por su alta conservación de secuencia (todos contienen un dominiocomún llamado MHD, Mage Homology Domain) y por su localización en elcromosoma X. Las primeras observaciones funcionales mostraron una correlaciónentre los altos niveles de expresión algunos Mage-A y la resistencia a drogasantitumorales. Así es que en los últimos años se ha investigado la potencial funciónde estos genes en distintos modelos. Nuestro grupo de trabajo ha aportado alestudio de los genes mage-I el mecanismo por el cual MageA2 causa la resistenciaa ciertos agentes quimioterapéuticos e impide el gatillado de la senescenciainducida por PML mediante la activación de oncogenes como Ha-Ras. Estosmecanismos involucran, por un lado, la interacción de MageA2 con el oncosupresorp53 y la inhibición de su actividad transcripcional por la unión MageA2/HDAC3 (deacetilasa de histonas 3) formando el complejo inhibitorio p53/MageA2/HDAC3;y, por otro lado, une en forma directa a PML-IV (proteína de la leucemiapromielocítica–3) interfiriendo en el eje PML-IV/p53. Las observaciones sobre la función y/o localización de otros MAGE-I nosllevaron a elaborar nuestra primera hipótesis: la conservación de secuencia dentrode esta familia de proteínas no implicaría necesariamente una redundanciafuncional. Por otro lado, dada la relevancia de la función de p53, nos llevó aformular nuestra segunda hipótesis de trabajo: podrían existir vías intracelularescapaces de proteger a p53 de la actividad de MageA2. En la primera parte de este trabajo de Tesis caracterizamos otro miembro dela familia MAGE-I, del subgrupo B: la proteína MageB2 logrando evidenciar que laexpresión de MageB2 induce proliferación en distintas líneas celulares en formaindependiente de la inhibición de p53. Vinculamos la actividad de MageB2 a laregulación de factores de transcripción pro-oncogénicos como de la familia E2Fs yc-Myc. Además MageB2 se acumula en el nucléolo, aunque su distribucióncomprende tanto en citoplasma como en el núcleo también, dato que nos llevó aevaluar y evidenciar su asociación a los ribosomas. En la segunda parte de este trabajo de Tesis determinamos que la expresiónde p14ARF (p14, Alternative Reading Frame) revierte la inhibición que MageA2ejerce sobre p53 causando la relocalización de MageA2 del núcleo a los nucléolosen forma similar a lo que hace con Mdm2, un inhibidor de la función de p53. En conjunto, estos resultados demuestran que las proteínas MAGE-I podríanparticipar en el balance que existe en las células tumorales entre factores prooncogénicosy proteínas supresoras de tumor. Ciertas proteínas MAGE-I como MageA2 puede bloquear la actividad de p53, pero a su vez ser regulada por p14- ARF (en el caso que la célula tumoral la expresara). Por otro lado MageB2 colaboracon el fenotipo proliferativo mediante la regulación de factores de transcripciónoncogénicos como E2Fs y c-Myc.
Language: Spanish
Subfield: Oncology
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2527676440