Polymorphismen in Kandidatengenen der Apoptose als genetische Risikofaktoren für Rheumatoide Arthritis
Year: 2011
Type: dissertation
Study design: Observational Study
Abstract: Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Systemerkrankung des Bindegewebes mit autoimmunem Charakter. In dieser Studie wurden 7 Kandidatengene, welche in zentrale Abläufe der Apoptose involviert sind (CFLAR, XIAP, NFKB1, RELA, BCL2L1, FAS, FASLG), selektiert. Innerhalb dieser Gene wurden 23 Einzel-Basen-Polymorphismen (single nucleotide polymorphisms bzw. SNPs) sowie ein Insertions-Deletions-Polymorphismus in 300 französich-kaukasischen Individuen (100 RA-Trio-Familien) mittels Einzelbasenverlängerung (Single Base Extension bzw. SBE) in einer massenspektrometrischen Analyse durch MALDI-TOF-MS (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization–Time Of Flight Mass Spectrometry) genotypisiert. Die Auswahl der zu untersuchenden genetischen Polymorphismen erfolgte dabei unter Berücksichtigung einer möglichen funktionellen Bedeutung, bekannter Assoziationen mit RA oder anderer Autoimmunerkrankungen, der Lage im Gen sowie der genetischen Variabilität. Die Ergebnisse der Genotypisierung wurden genutzt um die Polymorphismen bzw. Kandidatengene mit Hilfe verschiedener statistischer Methoden auf ihre Assoziation mit RA hin zu untersuchen. Die statistischen Analysen des SNPs CFLAR-rs7583529 zeigten hierbei einen nicht signifikanten Trend, wobei das minor Allel A gehäuft in RA Patienten vorkam. Das Ergebnis des Genotypen-Tests (Lathrop) für FAS-rs1800682 belegte einen protektiven Effekt für homozygote Träger des major Allels C (Lathrop pval = 0.045). Unterstützung für die gefundenen Trends bzw. Assoziationen von CFLAR-rs7583529 und FAS-rs1800682 boten Vergleiche mit Daten genomweiter Studien (NARAC/EIRA- und WTCCC-Studie). In den Assoziationsanalysen von BCL2L1-rs3181073 zeigte sich ein protektiver Effekt des minor Allels A (TDT pval = 0.008, OR = 0.51 [0.3 – 0.9], OR pval = 0.014). Der Risikoeffekt des major Allels C spiegelte sich entsprechend im Lathroptest wider, welcher eine signifikante Anreicherung des homozygoten C/C-Genotyps in den Fällen anzeigte (Lathrop pval = 0.021). Die gefundenen Assoziationen von FAS und BCL2L1 mit RA gehen mit der Hypothese konform, dass veränderte Abläufe sowohl im intrinsischen mitochondrialen (BCL2L1) als auch im extrinsischen (FAS) Weg der Apoptose in die Ätiologie der RA involviert sind. Die Ergebnisse dieser Arbeit sollten in einer zweiten unabhängigen Kohorte repliziert werden. In Folgestudien wäre es ebenfalls interessant, weitere SNPs der Kandidatengene zu genotypisieren, um die genetische Variabilität anhand der Haplotypen genauer zu analysieren. Sollten sich die o. g. Assoziationen bestätigen, sind im Weiteren funktionelle Studien bezüglich unterschiedlicher Genexpression oder verändertem Apoptoseverhalten von Zellen oder synovialem Gewebe von großem Interesse.
Author: Oeser, Christian
Language: German
Subfield: Rheumatology
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2531472830