Design, (radio)synthesis and applications of radiolabelled matrix metalloproteinase inhibitors for PET
Year: 2015
Type: dissertation
Abstract: Ontregeling van de activiteit van ‘matrix metalloproteinases’ (MMPs) en ‘a disintegrin and metalloproteinases’ (ADAMs) treedt op bij een groot aantal ziekten, waaronder ontstekingen en kanker. Het meten van de activiteit van MMPs en ADAMs in vivo op een niet-invasieve wijze door middel van radioactief gemerkte synthetische remmers en nucleaire beeldvorming, zou de mogelijkheid bieden om ontstekingshaarden en kanker beter te karakteriseren. Het doel van dit proefschrift is het ontwerp, de bereiding en evaluatie van MMP/ADAM remmers met name voor Positron Emissie Tomografie (PET) om het profiel van MMP en ADAM aktiviteit in vivo te kunnen bepalen. Dit proefschrift beschrijft de bereiding van vier nieuwe MMP/ADAM remmers met een hydroxamaat groep die zijn gemerkt met fluor-18, en PET-studies met deze nieuwe stoffen in kleine proefdieren. Allereerst werd er een op een peptide gelijkende remmer bereid, te weten [18F]FB-ML5. Dit gebeurde via een directe acylering van de remmer ML5 met N-succinimidyl-4-[18F]fluorbenzoaat. Deze nieuwe tracer werd ge-evalueerd in tumor-dragende muizen (HT1080 fibrosarcoma) en in een muizenmodel van een chronische obstructieve longaandoening. Daarnaast werden er drie fluor-18 gemerkte MMP/ADAM remmers met een piperazine groep ontwikkeld. [18F]-1A en [18F]-2 werden bereid met behulp van een homoaromatische nucleofiele substitutie van hun corresponderende nitro uitgangsstoffen, terwijl [18F]-1B werd gemaakt met click chemie. Deze drie tracers werden ge-evalueerd in een HT1080 xenograft muizenmodel. Alle tracers gaven uitstekende in vitro resultaten (IC50 waarden voor binding aan MMP-9, -12 en ADAM-17 varieerden van 10-9 tot 10-7 M). Echter, de in vivo resultaten waren teleurstellend. Er kan geconcludeerd worden dat in dit proefschrift nieuwe lead structuren zijn ontwikkeld die verder moeten worden geoptimaliseerd om geschikte tracers te krijgen voor beeldvorming van MMPs/ADAMs.
Author: Nathalie Matusiak
Language: English
Subfield: Radiology, Nuclear Medicine and Imaging
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2546694701