Therapeutic strategies for neurodegenerative disorders
Year: 2017
Type: dissertation
Abstract: Neurodegeneratieve ziektes zijn gedefinieerd als genetische en sporadische condities, gekenmerkt door voortschrijdende degeneratie van het zenuwstelsel. Voorbeelden van neurodegeneratieve condities zijn de ziekte van Alzheimer, Parkinson en multiple sclerose. In deze thesis hebben we potentiele therapeutische strategieën tegen neurodegeneratie onderzocht, in het Nucleus Basalis Magnocellularis (NBM) lesie model. NBM lesies resulteren in verlies van cholinerge neuronen en kunnen dienen als een acuut model voor de ziekte van Alzheimer. Tumor necrosis factor alfa (TNF-α) is voorgesteld als een belangrijke speler in neurodegeneratie, zoals in de ziekte van Alzheimer. Terwijl TNF-α via het activeren van TNF receptor 1 (TNFR1) voornamelijk schadelijke effecten op hersencellen heeft, induceert TNF-α via TNFR receptor 2 (TNFR2) juist neuro-protectieve effecten. Gebaseerd op de tegenovergestelde effecten van TNF-α via TNFR1 en TNFR2, hebben we de effecten van een humaan-specifieke antagonist van TNFR1 (ATROSAB) en specifieke agonisten van TNFR2 (TNC-scTNF, EHD2-scTNF) onderzocht in het NBM lesie muismodel. Omdat deze stoffen niet werken op muis TNF receptoren, hebben we gehumaniseerde TNF receptor-muizen ontwikkeld. In deze muizen vonden we dat beide TNF receptor-modulatoren in staat waren neuronale schade en ontstekingen als gevolg van de NBM lesie significant te verminderen, en cognitieve achteruitgang tegen te gaan. Een belangrijke bevinding hierbij was dat activatie van TNFR2 essentieel is voor neuroprotectie. In een andere studie vonden we dat immunisatie met cyclopeptides afgeleid van oligomeer Aβ, beschermend werkte tegen oligomeer Aβ-geïnduceerde NBM lesies in muizen. In conclusie hebben we in deze thesis twee potentiele therapeutische interventies onderzocht voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.
Author: Yun Dong
Language: English
Subfield: Cellular and Molecular Neuroscience
Field: Neuroscience
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2727747979