Die genetische und funktionelle Bedeutung des High Temperature Requirement A1 Proteins (HtrA1) und eines HtrA1-Single Nucleotide Polymorphismus für Morbus Alzheimer
Year: 2009
Type: article
Study design: Observational Study
Abstract: Morbus Alzheimer ist ein multifaktorielles Syndrom, dem genetisch heterogene Erkrankungen zugrunde liegen. Als Ursachen fur die sporadisch auftretenden Fallen wird ein komplexes Vererbungsmuster angenommen. Neben dem bestatigten Risikofaktor Apolipoprotein E Gen, wurde eine Region auf Chromosom 10q26 identifiziert, die das Erkrankungsalter von Morbus Alzheimer modifiziert. Das HtrA1 Gen liegt in diesem chromosomalen Abschnitt. Kurzlich wurde gezeigt, dass es sich bei dem funktionellen Single Nucleotide Polymorphism (SNP) rs11200638 in der HtrA1 Promotorregion um einen genetischen Risikofaktor fur altersbedingte Makuladegeneration, eine Erkrankung, die pathophysiologische Gemeinsamkeiten mit Morbus Alzheimer aufweist, handelt. Ziel dieser Arbeit war es, die Assoziation zwischen dem SNP rs11200638 und dem Erkrankungsalter von Alzheimer Patienten sowie die funktionelle Bedeutung von HtrA1 fur Morbus Alzheimer zu untersuchen.
Die Analyse des SNP rs11200638 an 455 Alzheimer Patienten zeigte eine deutliche Modifikation des Erkrankungsbeginns. Zudem sind der Effekt des HtrA1 SNP rs11200638 und der etablierte Effekt des APOE Genotyps auf das Erkrankungsalter additiv und unabhangig voneinander. Die Ergebnisse der genetischen Untersuchungen wurden durch funktionelle Daten gestutzt. Im Gehirn von Alzheimer Patienten mit HtrA1 A-Allel ist die Anzahl neuritischer Plaques und neurofibrillarer Tangles signifikant hoher als bei HtrA1-GG Tragern; auch dieser Einfluss des SNP rs11200638 ist unabhangig vom APOE-Status. Zudem zeigt sich in humanem Autopsiegewebe von Alzheimer Patienten eine signifikant erhohte HtrA1-RNA-Expression im Vergleich zu altersgleichen Kontrollen. Zellkulturexperimente lassen vermuten, dass die HtrA1-Expression uber ein Spaltprodukt des Amyloid Precursor Proteins reguliert werden kann.
Unsere Ergebnisse sowie bisherige Daten, die zeigen, dass HtrA1 As abbauen kann und mit Alzheimerschen Plaques kolokalisiert, unterstutzen die Hypothese, dass HtrA1 eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Morbus Alzheimer spielt. Moglicherweise ist HtrA1 eine weitere As-abbauende Protease, die sich als potentielles Ziel einer therapeutischen Intervention bei Morbus Alzheimer eignen konnte.
Author: Anca Tirniceriu
Language: German
Subfield: Cellular and Molecular Neuroscience
Field: Neuroscience
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2737682776