Joint Models for Survival and Longitudinal Data, Missing Data, and Sensitivity Analysis, with Applications in Medical Research
Year: 2013
Type: dissertation
Abstract: Het is gebruikelijk van verscheidene types respons tegelijk op te meten, eventueel herhaald in de tijd. In kankerstudies worden verscheidene biologische merkers opgetekend, herhaald in de tijd, met daarnaast ook overlevingstijd of tijd tot metastase.\nEen typisch voorbeeld is prostaatkanker waar, na behandeling, prostaat-specifieke\nantigenen wordne gemeten, samen met de tijd tot herval (Law et al., 2002; Yu et\nal., 2004, 2008). In HIV/AIDS studies meet men, naast tijd tot onset van AIDS of\noverlijden, de virusdruk en T4 celaantallen. Dendale et al. (2011) en Njagi et al.\n(2013a,b) beschrijven een cardiologische studie, waarin onderzoekers gebruik maken\nvan telemonitoring (een techniek waarmee pati¨enten vanop afstand worden gevolgd),\nniet alleen om bloeddruk op dagelijkse basis te meten, ook hartslag en gewicht worden\nopgetekend, naast tijd tot heropname. Het gaat hierbij om pati¨enten met chronische hartaandoeningen. Andersen et al. (1993) beschrijven een studie in levercirrhose,\nwaar naast overlevingstijd verscheidene biochemische waarden werden opgetekend,\nzoals bilirubine, albumine, en prothrombine.\nDaarnaast kan de overlevingstijd zelf herhaald gemeten worden. Dit kan bijvoorbeeld het geval zijn omdat het event ter studie verscheidene keren kan optreden, of\nomdat de tijd gemeten wordt aan alle leden van een familie of cluster. Bijvoorbeeld,\nde tijd tot heropname in Dendale et al. (2011) en Njagi et al. (2013a,b) was van het\nzogenaamde recurrente type, omdat een ontslagen pati¨ent natuurlijk meer dan ´e´en\nkeer kan heropgenomen worden. Duchateau and Janssen (2008) beschrijven een veterinaire studie waar prote¨ıne en ureum concentraties herhaald worden gemeten bij\nmelkkoeien; daarnaast werk ook de tijd tot de eerste inseminatie opgetekend. Omdat koeien clustering vertonen binnen veestapel, is de overlevingstijd hier van het\nherhaalde type.\nIn dergelijke studies is het niet ongebruikelijk van de verschillende (herhaalde)\nmetingen gelijk te modelleren, in een zogenaamd joint model. Enkele redenen waarom\nwe dit doen zijn als volgt. Ten eerste kan men interesse hebben aan de overlevingstijd, na correctie voor de longitudinale covariaat. Ten tweede kan men, omgekeerd, het\nlongitudinale profiel corrigeren voor eventuele niet-random uitval, veroorzaakt door\nhet event. Ten derde kan er belangstelling zijn voor de associatiestructuur in dit\ntype van gegevens (Tsiatis and Davidian, 2004; Rizopoulos et al., 2009; Verbeke et\nal., 2010; Rizopoulos, 2012a; Njagi et al., 2013b). Uiteraard is de onderzoeksvraag\nniet noodzakelijk beperkt tot de respons in hun originnele vorm. Bijvoorbeeld, het\nkan wetenschappelijk nodig zijn van een continue respons te dichtomiseren alvorens\nde analyse uit te voeren. Dit betekent dat ongeveer alle combinaties van mogelijke\nresponsen samen kunnen voorkomen.\nAls een respons van het niet-Gaussische type is, doen er zich problemen voor.\nBijvoorbeeld, nog buiten de context van joint modelling, hebben Molenberghs et al.\n(2007) en Molenberghs et al. (2010) de nadruk gelegd op het modeleren van binomiale gegevens, aantallen, en overlevingstijden. In modellen voor dergelijke gegevens is\ner een relatie tussen gemiddelde en variantie. Deze relatie wordt niet noodzakelijk\ngevolgd door de gegevens. De auteurs voerden daarom zogenaamd geconjugeerde random effecten in om deze relatie te versoepelen. We verwijzen naar dit fenomeen als\noverdispersie. Bij binomiale gegevens en aantallen leidt dat traditioneel tot het betabinomiale en negatief-binomiale model. Als we dit soort gegevens ook hi¨erarchisch\nverzamelen, worden er normale random effecten toegevoegd om de assocatie tussen de\nherhaalde metingen te vatten. Dit leidt tot het veralgemeend linear gemengd model\n(GLMM; generalized linear mixed model). Als beide fenomenen zich tegelijk voordoen, worden ook beide types random effect tegelijk gebruikt. Ze verwijzen naar dit\nsoort modellen als combined model, waar dus op flexibele manier het gemiddelde en\nde variantie van de metingen, naast de correlatie tussen metingen, word gemodelleerd.\nVia data analyse werd aangetoond dat dit uitgebreide model het vaak gevoelig beter\ndoet dan standaard modellen. Zelfs wanneer de klemtoon ligt op eenvoudiger modellen, kan het combined model gebruikt worden als goodness-of-fit instrument.\nDe klemtoon in Hoofdstuk 3 ligt op het overbrengen van het combined model\nnaar de context van joint modeling, waarbij minstens ´e´en respons niet-Gaussisch is.\nSpeciale aaandacht gaat uit naar de situatie waarbij ook minstens ´e´en van de responsen een overlevingstijd is. Voor dergelijke gegevens maakt men vaak gebruik van\nshared-parameter modellen. Een model voor de overlevingstijd wordt dan gelinkt aan\nhet longitudinale proces via een gemeenschappelijk random effect; conditioneel op dit\neffect wordt verder onafhankelijkheid verondersteld (Tsiatis and Davidian, 2004; Verbeke et al., 2010; Rizopoulos, 2011, 2012a). De latente structuur kan parametrisch\nzijn, maar dat hoeft niet. Traditioneel werd de overlevingstijd hoogstens ´e´en keer\ngemeten; vaak werd het longitudinale proces als continu veronderstelt. De random effecten worden traditioneel meestal als normaal verdeeld beschouwd (Verbeke et al.,\n2010). Overdispersie wordt daarbij niet in rekening gebracht. Al deze beperkingen\nworden aangepakt in dit hoofdstuk. Verschillende combinaties zijn mogelijk: overlevingstijd en continu; overlevingstijd en binair; overlevingstijd en aantal. Daarnaast\nwordt ook het samen voorkomen van een continue en een binaire maat beschouwd.\nAlle respons kan herhaald gemeten zijn. Ook al werd het niet in detail bekeken,\nhet is mogelijk van meer dan twee responsen te bestuderen. In alle gevallen kan men\ntegelijk normaal verdeelde en geconjugeerde random effecten invoeren. Via data analyse wordt aangetoond dat een dergelijk uitgebreid model tot betere resultaten kan\nleiden, daarbij inbegrepen impact op significantie. Integratie over het geconjugeerd\nrandom effect is eenvoudig; dit wordt aangegrepen om een effici¨ente methode van\nschatten voor te stellen, gebaseerd op Molenberghs et al. (2007). Het is daarnaast\nook mogelijk gesloten vormen af te leiden voor de gemeenschappelijke verdeling.\nIn Hoofdstuk 4 gaan we hierop verder door joint modeling te koppelen aan predictie en onderscheiding van gevallen. We kijken in het bijzonder naar het probleem van\ndynamische predicties voor heropname bij pati¨enten met chronisch hartfalen (Njagi et\nal., 2013a). Hartfalen wordt vaak gecompenseerd door mechanismen in het hart die\nop den duur zelf tot problemen kunnen leiden. Dit noemt decompensatie. Heropname\nkan oplopen tot 50% per jaar; het is dus een belangrijk probleem dat veel aandacht\nkreeg in de literatuur (Chin and Goldman, 1997; Lewin et al., 2005; Chaudhry et al.,\n2007; Zhang et al., 2009; Dendale et al., 2011). We formuleren het kader van Rizopoulos (2012b, 2011) zodanig dat het een oplossing van dit probleem mogelijk maakt.\nEerst wordt er een shared random effect model beschouwd voor tijd tot heropname,\ngecombineerd met longitudinale merkers (Rizopoulos, 2011; Verbeke et al., 2010; Tsiatis and Davidian, 2004). Meetfout in de merkers wordt meeegenomen (Rizopoulos,\n2011). Er wordt een dynamische predictie geformuleerd, die dus evolueert naarmate\nmeer gegevens beschikbaar worden. Naast een statistisch correcte oplossing van dit\nprobleem dat belangrijk is maar voordien nog niet werd aangepakt, krijgt de clinicus\neen belangrijk tool in handen om de beslissingen in de praktijk te ondersteunen (Njagi\net al., 2013a).\nOntbrekende gegevens is een vaak voorkomend probleem. Men heeft drie grote\nkaders beschikbaar: selectiemodellen (SeM), pattern-mixture modellen (PMM), en\nshared-parameter modellen (SPM) (Molenberghs and Kenward, 2007). Men onderscheidt ook dire belangrijke mechanismen (Rubin, 1976; Molenberghs et al., 1998;\nCreemers et al., 2011): MCAR, MAR, en MNAR. Omdat dergelijke modellen per\ndefinitie niet verifieerbare aannames maken, is het nodig van sensitiviteitsanalyses uit\nte voeren (Verbeke and Molenberghs, 2000; Molenberghs and Verbeke, 2005; Creemers et al., 2010). Door verontderstellingen te vari¨eren krijgt men een idee van de stabiliteit\nvan de conclusies. Er is een verband tussen ontbrekende gegevens in longitudinale\nstudies, en het gemeenschappelijk modelleren van longitudinale gegevens en overlevingstijden. De tweede setting is daarbij ingewikkelder dan de eerste (Njagi et al.,\n2013c), omdat onvolledigheid op verschieidene manieren kan voorkomen: de overlevingstijd kan gecensureerd zijn, de longitindale sequentie kan onvolledig zijn, of beide\nkunnen voorkomen. We spreken dan van coarsening in de zin dat de gegevens op een\nminder fijn niveau worden opgemeten dan men in principe zou willen. Deze correspondentie wordt bestudeerd in Hoofdstuk 5. Hierbij wordt een perspectief op joint\nmodeling gehanteerd, verschillend van wat traditioneel wordt gedaan, en gebaseerd\nop het uitgebreide SPM van Creemers et al. (2011). Binnen dit kader kunnen we\nMAR karakteriseren en makkelijk sensitiviteitsanalyse uitvoeren.\nCoarsening is ´e´en van twee klassen die samen verrijkte gegevens uitmaken. De\nandere is augmentatie waar aan gegevens structuren worden toegevoegd die niet worden geobserveerd doch het modelleren faciliteren. Voorbeelden zijn random effecten,\nlatente klassen, latente veranderlijken en mengverdelingen. Coarsening verwijst naar\nonvolledige gegevens en censurering bij overlevingstijden. In alle gevallen is een deel\nvan het model aangestuurd enkel door veronderstellingen en niet door gegevens. De\ngevaren daarvan dienen ten volle onderkend (Verbeke and Molenberghs, 2010; Molenberghs et al., 2012). Waar dit probleem werd aangepakt in Verbeke and Molenberghs\n(2010) voor onvolledige gegevens en random effecten, beschouwden Molenberghs et\nal. (2012) het in een bredere context. Verscheidene settings komen aan bod in Hoofdstuk Chap
Author: NJAGI, Edmund
Language: Dutch
Subfield: Statistics and Probability
Field: Mathematics
Domain: Physical Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2797302029