Caracterización de cepas de Acinetobacter baumannii que no producen lipopolisacárido, y su uso en el desarrollo preclínico de anticuerpos preclínico de anticuerpos monoclonales terapéuticos
Year: 2019
Type: dissertation
Abstract: Acinetobacter baumannii se considera en la actualidad un patogeno nosocomial emergente cuya situacion epidemiologica esta produciendo una de las grandes problematicas a nivel mundial. Su importancia clinica es debida a la gran persistencia que presenta en el medio ambiente, lo que permite su rapida propagacion, y a la capacidad extraordinaria para desarrollar resistencia a los antimicrobianos convencionales empleados en la clinica. En ultima instancia, se conoce que cepas de esta especie han desarrollado resistencia al ultimo antibiotico que ha mantenido actividad frente a la mayoria de las cepas multirresistentes, la colistina. En el presente trabajo se muestra que la perdida completa del lipopolisacarido (LPS) en la membrana externa de A. baumannii, debido a mutaciones en los genes implicados en su biosintesis, los genes lpxA, lpxC y lpxD, produce una elevada resistencia a la colistina y dependencia parcial hacia este antibiotico en varios aislados clinicos que albergaban este tipo de mutaciones. Las principales alteraciones que se han observado en las cepas de A. baumannii deficientes en LPS fueron un aumento en la sensibilidad a antibioticos de diferentes familias, lo que podria representar posibles opciones de tratamientos eficaces frente a estas cepas, un aumento en la permeabilidad de la membrana bacteriana, asi como cambios en el fenotipo bacteriano como es la perdida del fitness tanto in vitro como en condiciones que intentan simular la infeccion humana in vivo, y una carencia en la produccion de biofilm, en la motilidad bacteriana, en el crecimiento en medios limitantes en hierro y mayor susceptibilidad a multiples desinfectantes utilizados en clinica. Estos fenomenos producidos en las cepas de A. baumannii deficientes en LPS muestran la importancia que tiene el LPS en la estructura y estabilidad de la bacteria y manifiestan la capacidad de adaptacion que tiene esta especie bacteriana frente a una presion antibiotica, a pesar de producir un efecto significativo en la virulencia bacteriana. En este contexto, de emergencia de cepas multirresistentes y pan-resistentes de A. baumannii, es evidente la necesidad actual de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento no antibioticas frente este tipo de infecciones. El presente trabajo incluye una propuesta inmuno-terapeutica, basada en el empleo de anticuerpos monoclonales antimicrobianos que reconocen antigenos presentes en la membrana externa de las cepas de A. baumannii deficientes en LPS. En el contexto de la capacidad de reconocimiento universal de cepas patogenas de A. baumannii, de la cualidad de las proteinas que reconocen y la capacidad de producir actividad opsonofagocitica y lisis bacteriana con la mediacion de macrofagos, entre la totalidad de los anticuerpos monoclonales producidos, se seleccionaron cuatro anticuerpos monoclonales como candidatos en el tratamiento de infecciones por A. baumannii. Esta estrategia terapeutica ofrece, ademas, la propiedad de especificidad y seguridad de no producir reactividad cruzada interespecifica en el organismo huesped, la ventaja de albergar procesos de purificacion, larga vida media en el huesped y la posibilidad de combinacion de otros mecanismos de accion junto a los de los antibioticos. Por ultimo, el empleo de estas estrategias reduce el surgimiento de resistencias antimicrobianas y brotes nosocomiales por cepas multirresistentes, que protagonizan la principal problematica del presente trabajo.
Language: Spanish
Subfield: Microbiology (medical)
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2927513005