Evidence for T cell driven diversifying selection in Mycobacterium tuberculosis in vivo-expressed genes
Year: 2015
Type: dissertation
Abstract: A tuberculose, uma doença devastadora causada por bactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTBC), mantém-se vastamente fora de controlo. Embora a imunidade mediada por células T positivas para cluster de diferenciação 4 (T CD4+) seja crítica para o controlo da infeção, não existe um conhecimento profundo sobre as características das respostas protetoras mediadas por células T bem como dos fatores que têm impacto no seu estabelecimento. Neste contexto, a diversidade genética do MTBC tem sido subestimada, visto que a maioria dos antigénios conhecidos de M. tuberculosis são hiperconservados. A existência de epítopos de células T variáveis foi investigada através da análise da diversidade, evolução e imunogenicidade de uma ilha genómica expressa in vivo (iVEGI) em 270 genomas do MTBC. A iVEGI apresentou um nível de diversidade nucleotídica acima da média do genoma, devido à presença de 21 genes altamente diversos. A análise computacional de evolução molecular previu 11 codões de nove genes como estando sob seleção diversificante. De particular interesse foram três substituições nos genes accD2, Rv0987 e Rv0988, que alteraram significativamente o número de péptidos codificados com elevada afinidade de ligação prevista para diferentes moléculas de antigénio leucocitário humano (HLA) de classe II. Ensaios in vitro realizados com o HLA DRB1*01:01 corroboraram a existência de péptidos com elevada afinidade de ligação e revelaram diferenças de mais de 58% na afinidade de ligação entre péptidos wild-type e mutante que sobrepõem AccD2 R233L e Rv0987 V169L. Notavelmente, o péptido AccD2228-241 demonstrou níveis de afinidade e estabilidade tão elevados como o controlo positivo ESAT-63-17, sendo assim um forte candidato para um epítopo de célula T CD4+ restrito a uma linhagem de M. tuberculosis. Durante a longa coevolução entre M. tuberculosis e populações humanas, a diversidade genética em epítopos específicos de células T pode ter sido selecionada de modo a induzir respostas imunes vantajosas para o agente patogénico. Revelar a trajetória evolutiva de M. tuberculosis em resposta à pressão imunológica pode oferecer ferramentas sem precedentes para explorar os seus alvos moleculares em favor do hospedeiro, nomeadamente para o desenvolvimento de vacinas mais eficientes.
Author: Carlos Magalhães
Language: English
Subfield: Infectious Diseases
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2941699963