3D-Pharma: uma ferramenta para triagem virtual baseada em fingerprints de farmacóforos
Year: 2012
Type: dissertation
Abstract: A indústria farmacêutica vive uma crise sem precedentes, cuja causa pode ser atribuída à queda vertiginosa de descobertas e registros de novas entidades moleculares, agravada pela proximidade da expiração de patentes altamente lucrativas e aos custos crescentes associados à pesquisa e desenvolvimento. Uma possível saída encontra-se em inovações no processo de descoberta de fármacos, nas quais a Bioinformática e a Quimioinformática têm um papel essencial na seleção e desenvolvimento racional de compostos candidatos a fármaco antes dos custosos testes clínicos. Neste contexto, uma das técnicas computacionais centrais ao Projeto Racional de Fármacos é a Triagem Virtual, que aplica técnicas in silico para a descoberta de novos compostos bioativos. A triagem virtual baseada em ligantes, que usa apenas a estrutura de compostos que possuem atividade previamente conhecida, é uma das mais utilizadas. Este trabalho visa apresentar o 3D-Pharma, um método de triagem virtual baseado na estrutura de ligantes ativos, que usa a informação derivada de características farmacofóricas dos átomos das moléculas, codificadas em vetores binários, para construir modelos simples e preditivos. No 3D-Pharma, as moléculas são descritas por representações que consideram múltiplos tautômeros com seus respectivos estados de protonação e múltiplas conformações (abordagem Multi-Espécie Multi-Modo). Propriedades farmacofóricas são atribuídas a pontos que correspondem à interação potencial dos átomos pesados de cada representação. Estes pontos são agrupados em arranjos de três pontos pelo 3D-Pharma. O conjunto destes tripletes de farmacóforo é codificado em uma fingerprint, um vetor que determina a presença ou ausência de cada configuração de três pontos em uma molécula. Todas as representações são unificadas em um único vetor, e o conjunto de vetores de compostos ativos são usados para a construção os modelos, os quais são validados internamente através de um novo protocolo exaustivo de validação cruzada. Os estudos de validação externa mostram o alto poder de predição dos modelos produzidos pelo 3D-Pharma para dez conjuntos de compostos ativos e inativos oriundos do DUD (Directory of Useful Decoys). Uma análise de performance entre o 3D-Pharma e outros sete métodos disponíveis na literatura mostrou que este apresenta melhores resultados quanto à acurácia, reconhecimento precoce e recuperação de diversidade estrutural.
Source: Americanae (AECID Library)
Author: Bernardo Figueredo Domingues
Language: Portuguese
Subfield: Drug Discovery
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2973240838