Mutant protein spread in Huntington's disease and its implications for other neurodegenerative disorders of the CNS
Year: 2020
Type: dissertation
Abstract: La maladie de Huntington (MH) est une maladie génétique dégénérative du système nerveux central (SNC), laquelle se caractérise par une expansion du triplet nucléotidique CAG dans l'exon 1 du gène huntingtine.Cette expansion entraîne la production d'une protéine huntingtine mutée, la mHTT.Cliniquement, la pathologie se manifeste par une variété de symptômes, notamment des problèmes psychiatriques et cognitifs ainsi que des déficits moteurs.Au niveau cellulaire, une atrophie sévère du striatum résulte d'une perte neuronale majeure, laquelle se produit initialement dans le noyau caudé et implique ensuite le putamen.La nature génétique de la MH permet un diagnostic précoce, avant même l'apparition des premiers symptômes.Malgré cela, aucune thérapie neuroprotectrice ou modifiant la maladie ne s'est révélée efficace.Plusieurs essais cliniques de transplantations cellulaires ont été intentés, mais aucun soulagement symptomatique significatif n'a été signalé à ce jour.D'autre part, l'évaluation post-mortem du cerveau de ces patients nous a permis d'identifier des agrégats de mHTT dans le tissu greffé, suggérant que la protéine pourrait être capable de se propager des cellules hôtes aux cellules -pourtant génétiquement saines -du transplant.Nous avons alors émis l'hypothèse que le produit génique anormal, la mHTT, pourrait se propager de cellule à cellule après son introduction dans le cerveau et absorption neuronale.Cette hypothèse a déjà été étayée par de nombreuses publications démontrant les conséquences de la propagation de protéines pathologiques, telles que l'amyloïde β, tau et αsynucléine (α-syn) dans d'autres troubles neurodégénératifs.Dans le cas de la MH, la recherche a été en mesure d'observer ce phénomène in vitro.Au cours de mon doctorat, nous avons entrepris pour la première fois d'évaluer les effets de la propagation de la mHTT in vivo.J'ai tout d'abord pu réaliser l'évaluation post-mortem d'un cerveau de patient atteint de la MH.Je me suis ensuite intéressé à l'étude des conséquences de l'introduction de différents intermédiaires agrégés de la protéine dans le cerveau de différents modèles animaux de la MH (souris et primates non humains).Ces différents protocoles m'ont ainsi permis d'examiner 1-les possibilités d'induire des phénotypes de type MH chez des animaux génétiquement sains, et 2-la capacité à accélérer l'apparition du phénotype chez des modèles transgéniques de la maladie.Pour cela, nous avons administré différentes sources de mHTT -provenant notamment de patients MH, des fibrilles de mHTT exogènes ou encore via l'utilisation d'un virus adéno-associé (AAV) de mHTT -à des souris et des primates non humains.Nos résultats suggèrent fortement que la mHTT peut être libérée dans l'environnement cellulaire.Par la suite, la protéine mutée peut être assimilée par les cellules voisines.Dans le développement de futures thérapies, cette fenêtre de temps entre la libération de la mHTT et sa réabsorption peut se révéler particulièrement opportune pour cibler la protéine mutée.En effet, en ciblant la mHTT extracellulaire, ceci permettrait de réduire la propagation de la protéine et les effets sous-jacents de cette propagation.
Author: Alexander Maxan
Language: English
Subfield: Cellular and Molecular Neuroscience
Field: Neuroscience
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W3091816914