PLCG2 Protective Variant p.P522R Modulates Tau Pathology and Disease Progression in Patients with Mild Cognitive Impairment
Year: 2018
Type: article
Study design: Observational Study
Abstract: A rare coding variant (rs72824905, p.P522R) conferring protection against Alzheimer’s disease (AD) was identified in the gene encoding the enzyme phospholipase-C-γ2 (PLCG2) that is highly expressed in microglia. To explore the protective nature of this variant, we employed latent process linear mixed models to examine the association of p.P522R with longitudinal cognitive decline in 3595 MCI patients, and in 10,097 individuals from population-based studies. Furthermore, association with CSF levels of pTau181, total tau, and Aβ1-42 was assessed in 1261 MCI patients. We found that MCI patients who carried the p.P522R variant showed a slower rate of cognitive decline compared to non-carriers and that this effect was mediated by lower pTau181 levels in CSF. The effect size of the association of p.P522R with the cognitive decline and pTau181 was similar to that of APOE-ε4, the strongest genetic risk factor for AD. Interestingly, the protective effect of p.P522R was more pronounced in MCI patients with low Aβ1-42 levels suggesting a role of PLCG2 in the response to amyloid pathology. In line with this hypothesis, we observed no protective effect of the PLCG2 variant on the cognitive decline in population-based studies probably due to the lower prevalence of amyloid positivity in these samples compared to MCI patients. Concerning the potential biological underpinnings, we identified a network of co-expressed proteins connecting PLCG2 to APOE and TREM2 using unsupervised co-regulatory network analysis. The network was highly enriched for the complement cascade and genes differentially expressed in disease-associated microglia. Our data show that p.P522R in PLCG2 reduces AD disease progression by mitigating tau pathology in the presence of amyloid pathology and, as a consequence, maintains cognitive function. Targeting the enzyme PLCG2 might provide a new therapeutic approach for treating AD.
Source: Acta Neuropathologica
Authors: Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), Luca Kleineidam, Vincent Chouraki, Tomasz Próchnicki, Sven J. van der Lee, Laura Madrid-Márquez, Holger Wagner-Thelen, Ilker Karaca, Leonie Weinhold, Steffen Wolfsgruber, Anne Boland, Pamela V. Martino Adami, Piotr Lewczuk, Julius Popp, Frederic Brosseron, Iris E. Jansen, Marc Hulsman, Johannes Kornhuber, Oliver Peters, Claudine Berr, Reinhard Heun, Lutz Frölich, Christophe Tzourio, Jean-François Dartigues, Michael Hüll, Ana Espinosa, Isabel Hernández, Itziar de Rojas, Adelina Orellana, Sergi Valero, Najada Stringa, Natasja M. van Schoor, Martijn Huisman, Philip Scheltens, Eckart Rüther, Jean-Francois Deleuze, Jens Wiltfang, Lluis Tarraga, Matthias Schmid, Martin Scherer, Steffi Riedel-Heller, Michael T. Heneka, Philippe Amouyel, Frank Jessen, Merce Boada, Wolfgang Maier, Anja Schneider, Antonio González-Pérez, Wiesje M. van der Flier, Michael Wagner, Jean-Charles Lambert, Henne Holstege, Mª Eugenia Sáez, Eicke Latz, Agustin Ruiz, Alfredo Ramirez
Institutions: University of Cologne, University Hospital Bonn, German Center for Neurodegenerative Diseases, Approches épidémiologiques et moléculaires intégratives visant à améliorer la compréhension des maladies chroniques liées au vieillissement, Inserm, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille, Centre Hospitalier Universitaire de Lille, Hôpital Albert Calmette, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam University Medical Centers, Vrije Universiteit Amsterdam, Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie, Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives, Université Paris-Saclay, Centre National de Recherche en Génomique Humaine, CEA Paris-Saclay - Etablissement de Fontenay-aux-roses, Institut de biologie François Jacob, Medical University of Białystok, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, University of Białystok, Universitätsklinikum Erlangen, University Clinical Hospital In Bialystok, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, University Hospital Zurich, Psychiatrische Universitätsklinik Zürich, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Neuropsychiatrie : Recherche Epidemiologique et Clinique, Heidelberg University, Central Institute of Mental Health, Université de Bordeaux, Bordeaux Population Health, University of Freiburg, Instituto de Salud Carlos III, Universitat Internacional de Catalunya, Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Diseases, Centro de Investigación Biomédica en Red, Fundació ACE, Amsterdam Public Health, Universitätsmedizin Göttingen, University of Göttingen, University of Aveiro, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Leipzig University, University of Massachusetts Chan Medical School, Norwegian University of Science and Technology
Language: English
Subfield: Physiology (medical)
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: hybrid
Estimated APC paid: $4,990
Funders: U.S. Department of Veterans Affairs, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Agence Nationale de la Recherche, Schweizerischer Nationalfonds zur Förderung der Wissenschaftlichen Forschung, ZonMw, Bundesministerium für Bildung und Forschung, Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek, Innovative Medicines Initiative, National Institutes of Health, Instituto de Salud Carlos III, National Institute on Aging
Awards: G104586243, Kompetenznetz 'Demenzen', Utilidad clínica de 23 loci vinculados a la Enfermedad de Alzheimer en sujetos en riesgo de conversión a demencia, G1568870981, G160417252, Verbundprojekt: Kompetenznetz Demenzen - Epidemiologie: Teilprojekt der TU München, Verbundprojekt Kompetenznetz Demenzen: Teilprojekte der Uni Hamburg (2. Förderphase), Caracterización de la enfermedad de Alzheimer mediante análisis de endofenotipos, secuenciación del genoma e inteligencia artificial. Programa de investigación GR@ACE/DEGESCO Fase II, Verbundprojekt Kompetenznetz Demenzen: Teilprojekt der MHH (2. Förderphase), Verbundprojekt Kompetenznetz Demenzen: Teilprojekte der Universität Düsseldorf (2. Förderphase), Estudio de variantes raras en genes asociados a Enfermedad de Alzheimer en población española, JPND Verbundprojekt EADB: Identifizierung genetischer Risikofaktoren, die einen Einfluss auf die Progressionsrate der Alzheimer Erkrankung haben, Développement de stratégies innovantes pour une approche transdisciplinaire de la maladie d'Alzheime, G3378646788, Macrophage migration inhibitory factor and neuroinflammation in early Alzheimer’s Disease, Verbundprojekt Kompetenznetz Demenzen: Teilprojekte der Universität Bonn (2. Förderphase), Verbundprojekt: Kompetenznetz Demenzen - Epidemiologie: Teilprojekt des Zentralinstituts für Seelische Gesundheit Mannheim, Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, Medical Genomics, Kompetenzcluster Ernährungsforschung: DietBB - Von der Epidemiologie zu evidenzbasierter Kommunikation, Universität Bonn, Verbundprojekt MultiCare-II: 'Komorbidität und Multimorbidität in der hausärztlichen Versorgung', Teilprojekt (TP) 1, anteilig, Bonn, Verbundprojekt: Kompetenznetz Demenzen - Epidemiologie: Teilprojekte der Universität Bonn, Verbundprojekt: Kompetenznetz Demenzen - Epidemiologie: Teilprojekt der Medizinischen Hochschule Hannover (3. Aufstockung), Verbundprojekt Kompetenznetz Demenzen: Teilprojekt der Uni Leipzig (2. Förderphase), Verbundprojekt: Kompetenznetz Demenzen - Epidemiologie: Teilprojekt der Uni Düsseldorf, Verbundprojekt Kompetenznetz Demenzen: Teilprojekte des ZISG Mannheim (2. Förderphase), G7078506530, Verbundprojekt: Kompetenznetz Demenzen - Epidemiologie: Teilprojekte des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, Verbundprojekt: Kompetenznetz Demenzen - Epidemiologie: Teilprojekt der Universität Leipzig, Verbundprojekt Kompetenznetz Demenzen: Teilprojekte der TU München (2. Förderphase), G8283791270, G8975090221
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