Year: 2018
Type: dissertation
Abstract: Alzheimerin tauti (AT) on neurodegeneratiivinen sairaus, johon ei ole parantavaa hoitoa ja jonka neuropatologiaa määrittelee solunulkoiset -amyloidi (A ) plakit ja hyperfosforyloidusta tau-proteiinista koostuvat neurofibrillivyyhdit. Huolimatta laajoista edistysaskelista yksilöllisten patobiologisten AT:n alkuvaiheen tapahtumien tutkimuksessa, on sen etiologia edelleen tuntematon.Sen vuoksi varhaisen vaiheen biomarkkereiden ja interventiokohteiden tunnistamiseen tarvitaan uudenlaisia, AT:n monimutkaisuuden ja monisyisyyden huomioivia lähestymistapoja.Tässä väitöskirjassa määritettiin mRNA-transkriptien, proteiinien ja fosfopeptidien ilmentymistä ihmisaivojen kuorikerroksella suhteessa neurofibrillipatologian laajuuteen.Tarkoituksena oli selventää AT:n eri vaiheiden molekyylitason muutoksia.Monta biologista tasoa käsittelevä lähestymistapa korosti synapsi-ja mitokondriotoiminnan sekä AT:n neurofibrillipatologian yhteyttä viitaten mahdolliseen aktiivisuuden vähenemiseen näissä toiminnoissa AT:n hyvin varhaisissa vaiheissa.Tämän seurauksena havaittiin mahdollista lisääntymistä neuroinflammatorisissa tapahtumissa taudin myöhemmissä vaiheissa.Lisäksi näistä kolmesta biologisesta tasosta rakennettu vuorovaikutusverkko osoitti synaptisten ja mitokondrionaalisten geenituotteiden ja niiden muutosten välisen monimutkaisen vuorovaikutukseen AT:n liittyvän neurofibrillipatologian varhaisissa vaiheissa.Myös kinaasiaktiivisuuden muutoksia AT:ssa tutkittiin kinaasi-substraattianalyysin avulla.Lisäksi ihmisaivoista kerättyä aineistoa käytettiin yhdessä solupohjaisen RNAi-seulonnan kanssa selvittämään septiini-proteiiniperheen mahdollista roolia AT:ssa.AT-solumallissa havaittiin kahden septiinin, septiini 5:n (SEPT5) ja septiini 8:n (SEPT8), muuttavan AT:iin liittyvän amyloidiprekursoriproteiini (APP) prosessointia ja A :n tuottamista.Mekanistinen tutkimus osoitti, että SEPT8 muuntelee A tuotantoa vaikuttamalla solunsisäiseensekretaasin lajitteluun ja kertymiseen.Vastaavasti SEPT5:n tasojen vähentäminen lisäsi APP:n C-terminaalisten fragmenttien autofagosomaalista hajoamista ja A :n poistamista.Näiden tutkimusten lisäksi tehtiin systemaattinen katsaus septiiniproteiiniperheen jäsenten roolista AT:n varhaisessa molekyylipatologiassa.Kaiken kaikkiaan tämä väitöskirja tarjoaa uusia näkemyksiä AT:n patofysiologisten prosessien ajalliseen järjestykseen ja uutta tietoa yhden tunnistetun aivoista lähtöisin olevan kohteen, septiini-proteiiniperheen, roolista APP:n
Author: Mikael Marttinen
Language: English
Subfield: Cellular and Molecular Neuroscience
Field: Neuroscience
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
Award: G271859760
OpenAlex ID: W3163095470