Mikrobielle Dysbiose fördert die Hepatokarzinogenese über eine Veränderung des hepatischen Entzündungsmillieus
Year: 2021
Type: conference-paper
Abstract: Einleitung Der Zusammenhang zwischen Dysbiose im Darm und dem Fortschreiten einer Lebererkrankung ist bekannt. Molekulare Mechanismen die die Interaktion zwischen intestinalem Mikrobiom, dem hepatischen Entzündungsmillieu, sowie der anti-tumor Immunantwort beeinflussen sind bisher nur unzureichend verstanden. Ziel der Studie war die Rolle der NLRP6-vermittelten intestinalen Dysbiose im Kontext der hepatischen Karzinogenese zu untersuchen und mittels dynamischer Mikrobiommodulation zu beeinflussen. Methodik In einer humanen Kohorte von Zirrhose Patienten wurde der Zusammenhang zwischen bakterieller Translokation und der Lebererkrankung analysiert. Hepatozyten-spezifische NEMO Knockout Mäuse ( NEMO Δhepa ) wurden mit konstitutiven Tlr4 und Nlrp6 Knockout Mäusen ( Tlr4 -/- & Nlrp6 -/- ) verpaart. Zusätzlich wurden diese Tiere mit Breitbandantibiotika (ABx) oder mit Mikrobiomtransfer (FMT) behandelt. Der suppressive Charakter von monozytären myeloiden Suppressorzellen (mMDScs) auf T- Zellen wurde in in vitro Versuchen validiert. Schließlich wurde eine gezielte therapeutische Mikrobiotamodulation mittels Akkermansia muc. durchgeführt. Ergebnisse Zirrhose Patienten zeigten eine erhöhte bakterielle Translokation, die mit einem veränderten hepatischen Entzündungsmilieu korrelierte. Insbesondere waren damit pro-inflammatorische Signalwege, sowie ein Erschöpfungszustand von T Zellen assoziiert. Im Mausmodell führte die intestinale Dysbiose in NEMO Δhepa /Nlrp6 -/- Mäusen zu einer erhöhten Tumorlast, die mit einer ausgeprägten hepatischen Entzündung, erhöhten Lebertransaminasen und einer verstärkten Leukozyteninfiltration assoziiert war. Mechanistisch, konnte eine Toll-like Rezeptor 4 abhängige Expansion von hepatischen mMDSCs, sowie eine verringerte T Zellanzahl nachgewiesen werden. Durch einen Mikrobiomtransfer konnte dieser Immunphänotyp übertragen und durch ABx Behandlung revertiert werden. Die therapeutische Behandlung mit Akkermansia muc. führte zur Wiederherstellung der Darmbarrierefunktion und einer signifikant reduzierten Leberentzündung und -fibrose. Zusammenfassung Unsere Arbeiten demonstrieren den unmittelbaren Einfluss einer Mikrobiommodulation auf das hepatische Entzündungsmilieu und eröffnen ein therapeutisches Fenster für Krebsprävention und –therapie. Publication History Publication Date: 07 September 2021 (online) © 2021. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany
Authors: KM Schneider, A Mohs, W Gui, EJC Galvez, LS Candels, CH Holland, C Elfers, K Kilic, CV Schneider, P Strnad, TH Wirtz, HU Marshall, E Latz, B Lelouvier, J Saez-Rodriguez, W de Vos, T Strowig, J Trebicka, C Trautwein
Institutions: Universitätsklinikum Aachen, University of Pennsylvania, RWTH Aachen University, Medizinische Hochschule Hannover, Helmholtz Centre for Infection Research, Heidelberg University, University Hospital Heidelberg, University of Gothenburg, University of Bonn, University of Massachusetts Chan Medical School, German Center for Neurodegenerative Diseases, University of Helsinki, Wageningen University & Research, Goethe University Frankfurt, European Foundation for the Study of Chronic Liver Failure
Language: German
Topic: Gut microbiota and health
Subfield: Molecular Biology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W3203079394