Identification des voies biochimiques stimulées par le récepteur purinergique P2X7 qui sont impliquées dans le clivage protéolytique du précurseur de la protéine amyloïde (APP)
Year: 2015
Type: dissertation
Abstract: Le précurseur de la protéine amyloïde (APP) est une protéine transmembranaire qui, après coupure séquentielle par les sécrétases β et γ, produit des peptides Aβ trouvés dans les plaques séniles de patientsatteints d’Alzheimer. Par contre, la forme soluble de l’APP (sAPPα), produite après coupure par une sécrétase α, augmente la survie cellulaire, la croissance des neurites et la synaptogénèse. L’APP est coupéeau site α par 3 métalloprotéases : ADAM9, ADAM10 et ADAM17.Notre laboratoire a montré que la stimulation du récepteur purinergique P2X7 (P2X7R) provoque la coupure protéolytique du précurseur de la protéine amyloïde (APP). Le Dr Delarasse a établi que la voie non amyloïdogénique est mise en jeu et que c'est le fragment sAPPα, neuroprotecteur, qui est produit. Deplus, le laboratoire a précédemment démontré que ce ne sont pas les alpha-sécrétases ADAM9, 10 et 17 qui sont responsables du clivage protéolytique de l'APP après stimulation du P2X7R dans les cellules de neuroblastome Neuro2a.Durant mes travaux de thèse, nous avons étudié la voie biochimique menant à la libération du fragments APPα. L’activation du P2X7R stimule la phosphorylation et la translocation rapide à la membrane plasmique de protéines, appelées ezrine, radixine et moesine (ERM) qui ont la capacité d’établir un lien entre la région cytosolique du P2X7R et la F-actine. Les ERM jouent un rôle crucial dans la coupure protéolytique de l’APP par les métalloprotéases ADAM. En effet, l’inhibition de l’expression des ERM par RNA interférence aboutit à une absence de coupure de l’APP. Par ailleurs, nous avons observé que les MAPKERK1/2 et JNK et la ROCKinase sont nécessaires à la phosphorylation activatrice des ERM et jouent donc un rôle en amont des ERM. Enfin, nous avons mis en évidence le rôle de la PI3K en aval des ERM.Par ailleurs, nous avons démontré que l’activation du récepteur purinergique P2X7 entraînait la coupure protéolytique de la molécule NrCAM par ADAM17 aboutissant à la libération du fragment soluble del’ectodomaine de NrCAM. Les résultats obtenus indiquent que la coupure de NrCAM est dépendante de l’activation et de la fixation des ERM à NrCAM. Ces résultats suggèrent fortement que les ERM sont indispensables à la coupure protéolytique de différents substrats après stimulation du P2X7R.Les données obtenues mettent en évidence un mécanisme moléculaire original et important qui fait jouer aux ERM un rôle central de « liens moléculaires » dans le clivage protéolytique des protéines transmembranaires. A ce stade de notre étude, nous émettons l’hypothèse que les ERM agissent en aval du récepteur P2X7, en liant les substrats et/ou les protéases qu’ils regroupent à la membrane plasmique favorisant ainsi le clivage des substrats.
Source: theses.fr (ABES)
Author: Amel Rayah
Institution: Université Paris-Sud
Language: French
Subfield: Cellular and Molecular Neuroscience
Field: Neuroscience
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7147015614