Etude du tropisme rénal du syndrome hémolytique et urémique atypique
Year: 2018
Type: dissertation
Abstract: Le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) est une microangiopathiethrombotique complément-dépendante dont l'atteinte majoritairement rénale reste, à cejour, incomprise. L'objectif de ce travail était d'améliorer la compréhension de ce tropismed’organe au moyen de deux axes d'étude : i) la susceptibilité de l'endothélium glomérulaire àl'hémolyse, celle-ci étant à la fois la conséquence des microthromboses dans le SHUa et unamplificateur de la voie alterne du complément via l'hème libre, molécule issue des globulesrouges lysés ; ii) le rôle potentiel du récepteur aux produits de glycation avancés ou RAGE.Ce récepteur membranaire aux fortes propriétés proinflammatoires et prothrombotiques aen effet été impliqué dans de nombreuses pathologies rénales, et sa liaison auC3a - anaphylatoxine libérée dans l'activation du complément - a été rapportée par uneéquipe.La première partie de ce travail a visé à expliquer la vulnérabilité de l'endothéliumglomérulaire sous l'effet d'une hémolyse. Nous avons étudié plusieurs types de cellulesendothéliales exposées +/- à l'hème, et mis au point un modèle murin traité par de l'hème.En condition hémolytique, plusieurs facteurs pouvant participer à cette susceptibilitéendothéliale glomérulaire ont ainsi été mis en avant : i) une moindre liaison du facteur H,principal régulateur du complément, à sa surface ; ii) une faible expression de lathrombomoduline, protéine de la coagulation et régulatrice du complément ; iii) une faibleexpression de l'enzyme principale de dégradation de l'hème, l'hème-oxygénase 1. Ces deuxderniers points étaient rattachés à une faible induction endothéliale glomérulaire de leursfacteurs de transcription, KFL2 et KLF4.La seconde partie de ce travail s'est concentrée sur le RAGE. N'ayant pas réussi à reproduirel'interaction RAGE/C3a, nous avons exploré l'hypothèse d'une liaison du RAGE à l'hème. Eneffet, le seul récepteur endothélial connu jusqu'à présent est le Toll Like Receptor 4 (TLR4),qui partage plusieurs ligands communs avec le RAGE (LPS - lipopolysaccharide, HMGB1 -high–mobility group box 1). Nous avons découvert que le RAGE était un récepteur de l'hème,et identifié que le site de liaison se trouvait sur le domaine V. A l'aide d'un modèle murininvalidé pour le RAGE et traité +/- par l'hème, nous avons mis en évidence quei) l'invalidation de RAGE avait un effet protecteur en cas d’exposition à l'hème, marqué par une diminution de l'expression de gènes de l'inflammation (IL1β, TNFα) et du facteurtissulaire au niveau pulmonaire, organe exprimant le plus fortement RAGE ; ii) l'hèmeactivait la phosphorylation des voies ERK1/2 et Akt via le RAGE.Par ces travaux, nous avons précisé les liens entre activation du complément, hémolyse etsusceptibilité endothéliale glomérulaire dans le SHUa. Parallèlement, nous avons identifié leRAGE comme un nouveau récepteur à l'hème, dont la liaison à ce récepteur activeraitdifférentes voies de signalisation de l'inflammation. Le contrôle de l'hème et du RAGEpourrait ainsi constituer de nouvelles voies thérapeutiques dans le SHUa et les maladieshémolytiques.
Source: HAL
Author: May, Olivia
Institution: Lille Inflammation Research International Center
Language: English
Subfield: Immunology
Field: Immunology and Microbiology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W4392726606