Year: 2025
Type: article
Abstract: Histone deacetylases (HDACs) comprise a family of 18 epigenetic modifiers. The biologically relevant functions of HDAC10 in leukemia cells are enigmatic. We demonstrate that human cultured and primary acute B cell/T cell leukemia and lymphoma cells require the catalytic activity of HDAC10 for their survival. In such cells, HDAC10 controls a MYC-dependent transcriptional induction of the DNA polymerase subunit POLD1. Consequently, pharmacological inhibition of HDAC10 causes DNA breaks and an accumulation of poly-ADP-ribose chains. These processes culminate in caspase-dependent apoptosis. PZ48 does not damage resting and proliferating human normal blood cells. The in vivo activity of PZ48 against ALL cells is verified in a Danio rerio model. These data reveal a nuclear function for HDAC10. HDAC10 controls the MYC-POLD1 axis to maintain the processivity of DNA replication and genome integrity. This mechanistically defined "HDAC10ness" may be exploited as treatment option for lymphoid malignancies.
Source: Leukemia
Authors: Andreas O. Mieland, Giuseppe Petrosino, Mario Dejung, Jia-Xuan Chen, Amitkumar Fulzele, Fereshteh Mahmoudi, Jia-Wey Tu, Al-Hassan M. Mustafa, Yanira Zeyn, Christoph Hieber, Matthias Bros, Tina M. Schnöder, Florian H. Heidel, Sara Najafi, Ina Oehme, Ilse Hofmann, Mike Schutkowski, Sebastian Hilscher, Christian Kosan, Falk Butter, Sanil Bhatia, Wolfgang Sippl, Oliver H. Krämer
Institutions: University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz, Institute of Molecular Biology, Martin Luther University Halle-Wittenberg, Heinrich Heine University Düsseldorf, Aswan University, Medizinische Hochschule Hannover, Leibniz Institute on Aging - Fritz Lipmann Institute (FLI), German Cancer Research Center, National Center for Tumor Diseases, Hopp Children's Cancer Center Heidelberg, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, Friedrich Schiller University Jena
Language: English
Subfield: Molecular Biology
Domain: Life Sciences
Open Access status: hybrid
Estimated APC paid: $5,190
Awards: G1055467426, G1159199538, G1260688154, G1261213125, GRK 2158: Naturstoffe und Analoga gegen Therapieresistente Tumoren und Mikroorganismen: Neue Leitstrukturen und Wirkmechanismen, G1521119803, Synthese und Pharmakologie neuer Histon DeacetylaseInhibitoren und von Proteolyse vermittelnden Chimären (PROTACs) für mutierte FMSlike TyrosinKinase3, FOR 5659: TARGETMPN: Zielgerichtetes Vorgehen gegen KrankheitsPersistenz und Progression bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN), G1913838690, G2070707886, Analyse der neu entdeckten Kontrolle der HSV1 Replikation durch die PP2A BTyp Untereinheit PR130, G2821970447, G2976364975, G300821818, G3146401512, SFB 1361: Regulation von DNAReparatur und Genomstabilität, G3734454773, Molekulares Design, Synthese und Pharmakologie von gezielten Proteinabbauenden Verbindungen für die CheckpointKinase ATR, Analyse der Relevanz der epigenetischen Modulatoren HDAC1, HDAC2 und HDAC3 für die Zytotoxizität und die Induktion von DNASchäden in Tumorzellen bei DNA Replikationsstress, Funktionelle Charakterisierung der HistonVariante MacroH2A1 (H2afy) in der akuten myeloischen Leukämie, Analyse der von HDAC6 und Hitzeschockproteinen regulierten molekularen Mechanismen in Leukämiezellen, G5297861824, SFB 1292: Gezielte Beeinflussung von konvergierenden Mechanismen ineffizienter Immunität bei Tumorerkrankungen und chronischen Infektionen, G5579344277, Molekulares Design, Synthese und Pharmakologie von neuen und selektiven Histondesacetylase 10 (HDAC10) Inhibitoren, G6145221615, G6261852548, Analyse der neuen HDAC3SIAH2 Signalkaskade und deren Einfluss auf onkogenes JAK2 in Leukämiezellen, G688623357, Einfluss von YBX1 auf die Genexpression und Translation bei akuter myeloischer Leukämie (AML), G7328521288, G7578079922, G764059879, G921338889, G989686648
OpenAlex ID: W4409903336