Caractérisation des mécanismes responsables d'une perte de fonction de Kindline-2 dans le processus physiopathologique de la maladie d'Alzheimer
Year: 2024
Type: dissertation
Abstract: La maladie d’Alzheimer (MA), première cause de démence dans le monde, est une pathologie neurodégénérative conduisant à une perte neuronale importante et à un déclin cognitif progressif. Elle est caractérisée par 2 lésions principales : (i) la dégénérescence neurofibrillaire due à l’accumulation intracellulaire de la protéine Tau hyperphosphorylée, et (ii) les plaques séniles causées par l’agrégation extracellulaire de peptides Aβ, produits du catabolisme de l’APP. De plus, un dysfonctionnement et une perte synaptique constituent l’un des marqueurs précoces de la maladie. La MA est une pathologie multifactorielle avec une composante génétique estimée à60-80%. Les études d’association pangénomiques (GWAS) ont permis l’identification de plusieurs gènes de susceptibilité pour la MA, dont le gène FERMT2. Ce gène code la protéine adaptatriceKindline-2 (KD2) qui a été identifiée comme un modulateur important du métabolisme de l’APP et de la production d’Aβ. Bien que KD2 ait initialement été décrite pour son rôle dans l’adhésion cellulaire via l’activation des intégrines, ses fonctions dans le cerveau étaient mal connues.Récemment, il a été rapporté que l’APP et KD2 forment un complexe protéine-protéine, et que cette interaction KD2/APP était nécessaire pour que KD2 ait un impact sur le métabolisme de l’APP. De plus, KD2 régulerait la plasticité synaptique de manière dépendante de l’APP. Il a ainsi été suggéré qu’une dérégulation de KD2 pourrait avoir un effet délétère sur la fonction synaptique et favoriser le processus de la MA.Dans ce contexte, l’objectif de mon travail a été d’identifier les mécanismes pouvant conduire à une perte de fonction de KD2.Nos résultats suggèrent que le clivage de la protéine KD2 pourrait jouer un rôle dans les dysfonctions synaptiques associées à la MA. En effet, nous avons identifié KD2 comme un nouveau substrat pour deux protéases à cystéine, la caspase et la calpaïne, connues pour leur rôle dans la régulation de la plasticité synaptique. De plus, nous démontrons que ces clivages conduisent à l’inhibition de la capacité de KD2 à réguler le métabolisme de l’APP. KD2 est une protéine adaptatrice impliquée dans la formation de complexes protéiques essentiels à l’adhésion cellulaire. Ainsi, ces clivages pourraient inhiber les fonctions de KD2, en limitant sa capacité à recruter différents partenaires impliqués dans la régulation du métabolisme de l’APP. Parmi ces partenaires, nous avons montré que SRC, récemment identifié comme un facteur de risque génétique pour la MA est également un régulateur important du métabolisme de l’APP. Nos résultats suggèrent l’existence d’un complexe APP/KD2/SRC, et que la régulation du métabolisme de l’APP par KD2 serait dépendante de l’activité de SRC. Enfin, nous avons identifié un variant rare non synonyme (V177L) dans SRC, associé à un risque accru de développer la MA. Nos données montrent que ce variant altère l’activité de SRC, ainsi que sa capacité à interagir avec KD2. De plus, ce variant conduit à une altération du métabolisme de l’APP, suggérant que l’impact du variant V177L sur le métabolisme de l’APP pourrait résulter d’une altération de l’interaction KD2/SRC.Dans l’ensemble, ces résultats ont permis d’identifier de nouveaux mécanismes potentiels dans la régulation des fonctions de KD2 et faisant intervenir plusieurs gènes associés au risque de développer à la MA (FERMT2, APP et SRC). Ce travail permettrait, à terme, de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques favorisant la survenue d’un dysfonctionnement synaptique en lien avec les facteurs de susceptibilité génétique de la MA.
Source: theses.fr (ABES)
Author: Chloé Najdek
Institution: Université de Lille
Language: French
Subfield: Cellular and Molecular Neuroscience
Field: Neuroscience
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7151971847