Etude de l'impact des métabolites dérivés du microbiote intestinal sur les mécanismes physiopathologiques des stéatoses hépatiques non-alcooliques (NAFLDs)
Year: 2023
Type: dissertation
Abstract: La stéatose hépatique non-alcoolique, communément appelée NALFD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) et tout récemment rebaptisée MASLD (Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease) est devenue la première cause de maladie chronique du foie en ce premier quart de XXIème siècle. Les mécanismes moléculaires impliqués dans cette pathologie ne sont que partiellement compris et de nombreux facteurs sont susceptibles d’influer sur la progression de la NAFLD. L’un de ces facteurs est le microbiote intestinal qui est capable de dialoguer avec le foie via l’axe intestin-foie matérialisé par la veine porte. De nombreuses études parues au cours des deux dernières décennies ont montré que dans le contexte de la NAFLD la composition du microbiote intestinal est modifiée et que les microorganismes alors présents sont capables de sécrétés des métabolites susceptibles d’atteindre le foie et d’altérer la santé de l’organe. D’autres données montrent que la fonction hépatique est dépendante d’une bonne communication entre la mitochondrie et le réticulum endoplasmique (RE), ces deux organites interagissant ensemble au niveau de point de contacts appelés MAMs (Mitochondria-Associated Membranes). Or ces structures sont altérées de manière précoce dans la NAFLD.L’objectif de ma thèse a été d’identifier de nouveaux métabolites dérivés du microbiote intestinal présents chez l’homme et d’étudier leur impact sur le développement de la NAFLD. Nos travaux ont permis d’associer les taux circulants de métabolites d’origine bactérienne dérivés d’acides aminés aromatiques avec la présence de NAFLD chez l’homme. En particulier les taux de N-acétylphénylalanine (NAPA), un métabolite produit à partir de la phénylalanine, corrélaient avec le degré de stéatose hépatique dans deux cohortes indépendantes. De plus, nous avons montré que le NAPA et les autres métabolites étaient capables d’induire la perte d’intégrité des MAMs et l’accumulation de lipides dans des modèles d’hépatocytes in vitro. L’utilisation d’un linker, un outil moléculaire artificiel validé au cours d’études précédentes et capable de renforcer les contacts RE-mitochondrie, a permis de démontrer que la perte d’intégrité des MAMs est un évènement précoce et causal vis-à-vis de l’accumulation de lipides induite par le NAPA. Nous avons exploré la signalisation induite par le NAPA et montré que les effets de ce métabolite étaient médiés par un mécanisme électrogénique impliquant la rétention et l’entrée d’ions dans les hépatocytes. Enfin nous avons validé les effets du NAPA sur la perte d’intégrité et la stéatose hépatique dans un modèle in vivo. Nos résultats montrent que le microbiote intestinal peut potentiellement induire la NAFLD par la production de métabolites pro-stéatosiques modulant les MAMs. Les taux circulants de tels métabolites pourraient servir de marqueur prédictif de la progression de la NAFLD. Les MAMs apparaissent quant à elles comme une cible à réguler pour prévenir le développement et la progression de cette pathologie.
Source: theses.fr (ABES)
Author: Rémy Lefebvre
Institution: Lyon 1 Université
Language: French
Topic: Gut microbiota and health
Subfield: Molecular Biology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7152009738