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Modulation of oncogenic transformation by Raf proteins

Year: 2009
Type: dissertation
Abstract: Die abnormale Aktivierung des MAP Kinasen Signalweges ist von grundlegender Bedeutung für die Transformation zahlreicher Zelltypen. Dies kann durch häufig in menschlichen Tumoren vorkommenden Ras und B-Raf Punktmutationen erreicht werden. Obwohl die kausale Rolle des hyperaktiven MAPK Signalweges in der Krebsenstehung etabliert ist, ist die Regulierung des Signalweges durch das komplexe Zusammenspiel von Ras und Raf Proteinen nur teilweise bekannt. In dieser Arbeit zeige ich, daß das Proto-onkogen C-Raf der onkogenen Aktivität der am häufigsten im Krebs vorkommenden B-Raf Mutante (B-RafV600E) entgegenwirkt, indem es einen B-RafV600E–C-Raf Komplex mit verminderter Kinaseaktivität bildet. Interessanterweise werden B-RafV600E–C-Raf Komplexe von onkogenem Ras stabilisiert, was das Fehlen von gemeinsam auftretenden Ras und B-Raf Mutationen in humanem Krebs erklären könnte. Um den hemmenden Einfluß von C-Raf auf B-RafV600E in vivo untersuchen zu können, wurde ein B-RafV619E Mausmodell entwickelt (murines B-RafV619E entspricht dem humanen B-RafV600E). B-RafV619E transformiert von diesen Mäusen gewonnene MEFs und induziert Überpigmentierung wenn B-RafV619E in den Melanozyten dieser Mäuse aktiviert wird. Da die Expression von B-RafV619E zur Zelltransformation in vitro und in vivo führt, kann dieses Mausmodell zur weiteren Aufklärung der B-RafV600E–C-Raf Beziehung herangezogen werden. Da C-Raf einen negative Effekt auf B-RafV600E ausübt, wurde untesucht, ob C-Raf in der K-RasG12D-induzierten Zelltransformation eine Rolle spielt. Der homozygote Knock-out von C-Raf unterdrückt K-RasG12D-induzierte Lungenkrebsentstehung und die anti-apoptotische Funktion von K-RasG12D in MEFs. Im Gegensatz dazu reguliert K-RasG12D die Zellteilung von Lungenkrebszellen in vivo und MEFs in vitro durch B-Raf. Zusammenfassend habe ich gezeigt, daß Raf Proteine sowohl den Krebs begünstigende als auch unterdrückende Rollen spielen können und daß dies von dem onkogenen Kontext abhängig ist.
DOI: 10.25365/thesis.8107
Language: German
Open Access status: green
OpenAlex ID: W45295156
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