Year: 2013
Type: dissertation
Study design: Observational Study
Abstract: INTRODUCCIÓN: \n \nLa actual clasificación de afasia primaria progresiva (APP) reconoce tres variantes clínicas principales: no-fluente/agramatical (APP-vnf), semántica (APP-vs) y logopénica (APP-vl). Cada una presenta un patrón de neuroimagen estructural y/o funcional característico, que sirve como biomarcador de apoyo al diagnóstico clínico; sin embargo, la asociación entre ambos criterios diagnósticos no ha sido evaluada a nivel individual en la práctica clínica. Además, el papel de diversos marcadores genéticos y bioquímicos (como los niveles séricos de progranulina y los biomarcadores de enfermedad de Alzheimer (EA) en líquido cefalorraquídeo (LCR)), todavía no ha sido establecido en el estudio de la APP y éstos no figuran en la actual clasificación. \nPor otra parte, evolutivamente algunos pacientes con APP-vnf desarrollan un parkinsonismo atípico con sustrato neuropatológico de una degeneración lobular fronto-temporal (DLFT)-tau. Sin embargo, no hay estudios que valoren in vivo la integridad de la vía nigroestriatal mediante 123I-FP-CIT SPECT en sujetos con APP sin parkinsonismo clínico. \n \nMÉTODOS: \n \nEn el trabajo 1, centrado en una cohorte prospectiva de sujetos con APP, se realizó: exploración clínica y neuropsicológica, neuroimagen estructural (RM) y funcional (PET/SPECT), genotipado APOE, estudio de biomarcadores de EA en LCR (Aβ42, tau-total y tau fosforilada), niveles séricos de progranulina y cribado de mutaciones en MAPT, GRN y C9ORF72. \nEn el trabajo 2 se compararon los niveles séricos de progranulina en una cohorte retrospectiva de pacientes con diagnóstico clínico de DFT, APP y EA. Se realizó secuenciación directa de GRN en aquellos sujetos con niveles séricos de progranulina <120 ng/mL. \nEn el trabajo 3 se evaluó la vía nigroestriatal mediante 123I-FP-CIT SPECT en pacientes con APP-vnf y APP-vl sin parkinsonismo clínico respecto a controles. Además se realizó estudio de biomarcadores de EA en LCR (Aβ42, tau-total y tau fosforilada) y niveles séricos de progranulina. \n \nRESULTADOS: \n \n1. La mayoría de los sujetos se clasificaron en las tres variantes clínicas de APP aunque un 15,6% resultó inclasificable (APP-i) según los actuales criterios diagnósticos. Todos los casos de APP-vs y APP-vl mostraron positividad de, al menos, uno de los dos biomarcadores de neuroimagen. En la APP-vnf sólo un 66% de los casos presentaba algún biomarcador de imagen positivo, si bien se producía un alto grado de congruencia entre la localización de la atrofia y/o hipoperfusión/hipometabolismo. Todas las APP-vl y el 60% de las APP-i mostraron un perfil de biomarcadores en LCR sugestivo de EA. En tres sujetos con APP-vnf e historia familiar de demencia de inicio precoz, se detectaron mutaciones genéticas patogénicas (una en GRN y dos en C9ORF72). \n2. No se apreciaron diferencias en los niveles de progranulina entre controles y sujetos con diversos síndromes cognitivos, entre ellos APP. Detectamos dos mutaciones nulas de GRN en tres sujetos con los niveles séricos medios más bajos (50,5 ng/ml) y una mutación de patogenicidad incierta en el sujeto con los niveles más altos (92,3 ng/ml). \n3. Los sujetos con APP-vnf mostraron una reducción de la captación estriatal del 123I-FP-CIT respecto a controles, pero no los sujetos con APP-vl. El grupo de APP-vnf, enriquecido con biomarcadores (biomarcadores de EA en LCR y niveles séricos de progranulina) también mostró una reducción de la captación esrtiatal del trazador respecto a controles y respecto al grupo APP-vl estudiado con biomarcadores. \n \nCONCLUSIONES: \n \n1. Existe una excelente asociación entre los criterios clínicos y de neuroimagen actuales en la APP-vs y la APP-vl. Los resultados de biomarcadores de neuroimagen, bioquímicos y genéticos de la APP-vnf sugiere un sustrato patogénico más heterogéneo. La incorporación del estudio de marcadores biológicos y genéticos en la APP podría ayudar a mejorar in vivo la predicción del sustrato neuropatológico, especialmente en la APP-vnf y APP-i. \n2. Los niveles séricos de progranulina reducidos son un útil biomarcador para detectar portadores de mutaciones en GRN. \n3. El 123I-FP-CIT SPECT detecta disminución de la captación estriatal del trazador en APP-vnf sin parkinsonismo clínico y apoya la existencia de degeneración subclínica nigroestriatal en estos sujetos. Esta técnica podría ser un potencial biomarcador para identificar in vivo pacientes con APP a riesgo de desarrollar un síndrome parkinsoniano, posiblemente relacionado con una DLFT-tau.
Author: Silvia Navarro
Language: Spanish
Subfield: Psychiatry and Mental health
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W610897211