Year: 2019
Type: dissertation
Abstract: La Sindrome di Rett (RTT) è un disordine del neurosviluppo che colpisce quasi esclusivamente le bambine, e nel 95% dei casi è associato a mutazioni del gene MECP2, codificante per la proteina methyl CpG-binding protein 2 (Mecp2) associata al cromosoma X. Sebbene la patologia sia stata associata alla mutazione genica diversi anni fa e siano stati fatti enormi progressi scientifici, non è ancora chiaro l’esatto meccanismo patologico che dalla mutazione di MECP2 conduce alla manifestazione della malattia. Fra i diversi aspetti clinici della RTT, evidenze sempre maggiori suggeriscono come le disfunzioni metaboliche ed una condizione cronica di stress ossidativo ed infiammazione, possano svolgere un ruolo chiave nella manifestazione della Sindrome di RTT. In un nostro studio precedente abbiamo dimostrato come i fibroblasti RTT siano caratterizzati da un metabolismo del colesterolo alterato, con una forte riduzione del recettore SR-B1 per le HDL, a causa di modificazioni ossidative post-traduzionali. L’abilità delle HDL di esercitare le sue funzioni nel trasporto del colesterolo come anche nel possedere attività antiossidante ed antiinfiammatoria, potrebbe essere connessa alla presenza di alcune proteine accessorie quali Paraossonasi 1 (PON-1) e Fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine (Lp-PLA2). Dati pregressi ottenuti dal nostro gruppo di ricerca, dimostrano come i fibroblasti RTT presentino un’alterata omeostasi redox a fianco di disfunzioni mitocondriali e difese antiossidanti più basse.\nPertanto, in questo lavoro abbiamo investigato un possibile coinvolgimento di alterazioni del colesterolo e mitocondriali nella patogenesi della Sindrome di RTT, in particolare indagando:\ni)\til ruolo del recettore SR-B1, degli enzimi PON-1 e Lp-PLA2 nella disregolazione del colesterolo nella RTT, determinando se i due enzimi potessero essere utilizzati per discriminare i pazienti affetti dalla RTT da quelli con disordini dello spettro autistico (ASD).\nii)\tlo stato funzionale dei mitocondri nella RTT, focalizzandoci sulla morfologia e sul processo mitofagico e analizzando la loro relazione con le dinamiche mitocondriali (e.g. fusione e fissione) come anche con l’apoptosi, un pathway di morte cellulare che coinvolge i mitocondri.\nI nostri risultati mostrano un potenziale coinvolgimento della disregolazione del colesterolo rappresentata da una marcata riduzione del recettore SR-B1 nel cervello di topi RTT, presentando anche Lp-PLA2 come possibile nuovo biomarcatore per la RTT. Inoltre, abbiamo scoperto alterazioni nella morfologia dei mitocondri RTT, caratterizzati da un difetto della via mitofagica PINK1/Parkin, possibilmente connesso ad uno sbilanciamento tra fusione e fissione mediata da Drp1/Fis1, che a sua volta potrebbe essere legato ad una alterata apoptosi. Ciò mette perciò in luce un possibile ruolo chiave per questo affascinante organello nella patogenesi della Sindrome di RTT.
Author: CRIVELLARI, Ilaria
Language: English
Subfield: Genetics
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W6980626257