Mecanismos de sarcopenia: conexión entre cronodisrupción, inflamación, disfunción mitocondrial y pérdida muscular en el envejecimiento
Year: 2024
Type: dissertation
Abstract: El envejecimiento implica una declinación gradual en la funcionalidad de los organismos \na lo largo del tiempo, lo cual incrementa el riesgo de padecer enfermedades importantes. \nLa sarcopenia, que se caracteriza por la pérdida de masa y función muscular, constituye \nuna enfermedad grave en personas mayores, y está asociada con caídas, deterioro \nfuncional, fragilidad y un mayor riesgo de mortalidad. Aunque los mecanismos \nsubyacentes a la sarcopenia no están completamente claros, se ha sugerido que implican \nprocesos más allá de la pérdida de masa y atrofia muscular. Estudios indican que otros \nfactores como la inflamación crónica, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la \napoptosis, así como cambios hormonales y microvasculares, contribuyen a este deterioro \nfuncional del músculo esquelético envejecido. \nCada vez hay más evidencias que respaldan la relación entre cronodisrupción y \nenvejecimiento, lo que puede llevar a las deficiencias que resultan en sarcopenia. Los \ngenes y proteínas reloj también se expresan en el músculo esquelético, donde BMAL1, \nuna proteína reloj que conecta este mecanismo con el sistema inmunitario, desempeña un \npapel crucial en la salud del músculo esquelético, participando en la regulación y \nreparación muscular, y mejorando el funcionamiento de las mitocondrias en este tejido. \nDebido a que la expresión de Bmal1 disminuye con la edad, la cronodisrupción en el reloj \nperiférico del músculo podría estar relacionada con la sarcopenia. No obstante, no existen \ndatos que identifiquen una relación causal entre la reducción de la expresión de Bmal1 en \nel músculo esquelético envejecido y los déficits que culminan en sarcopenia. \nEl ejercicio de resistencia y una dieta adecuada son las principales estrategias en \nel tratamiento de la sarcopenia. Sin embargo, estos métodos pueden no ser suficientes \npara prevenir o revertir la sarcopenia, especialmente para contrarrestar los numerosos \nmecanismos fisiopatológicos que conducen a esta enfermedad. Actualmente, no se dispone de fármacos específicamente aprobados para la sarcopenia, aunque se han \nsugerido varios con resultados y efectos secundarios diversos. En este sentido, la \nmelatonina, también conocida como N-acetil-5-metoxitriptamina (aMT), se postula como \nun excelente candidato para el tratamiento de la sarcopenia debido a sus propiedades. Esta \nhormona es producida por la glándula pineal y se genera también en tejidos extrapineales, \nincluido el músculo esquelético. Además de sus funciones cronobióticas, que dependen \nde su producción rítmica en la glándula pineal, la melatonina posee importantes \npropiedades antioxidantes y antiinflamatorias, al mismo tiempo que estimula la \nformación de ATP en las mitocondrias. Estos beneficios de la melatonina han sido \ndemostrados en múltiples condiciones experimentales, incluyendo situaciones de \ninflamación aguda y crónica, envejecimiento y sarcopenia. \nPor tanto, el objetivo de este trabajo fue demostrar la relación causal entre \ncronodisrupción (en particular el déficit de Bmal1 con la edad), inflamación, disfunción \nmitocondrial y pérdida muscular durante el envejecimiento en el modelo de ratón \nknockout para Bmal1 inducible y específico de músculo esquelético (iMS-Bmal1-/-). \nAdemás, se investigó si la melatonina, con sus propiedades antiinflamatorias, \nantioxidantes y cronobióticas, en combinación con el ejercicio, podía contrarrestar la \nsarcopenia, y si esto requería la presencia de Bmal1 en el músculo esquelético. \nPara este estudio, se utilizaron ratones machos y hembras iMS-Bmal1-/-, así como \nsus controles (iMS-Bmal1flox/flox), los cuales se generaron en nuestro laboratorio. Estos \nanimales se sometieron a diferentes tratamientos, incluyendo ejercicio y/o administración \nde melatonina. Se analizó el ritmo circadiano de la actividad locomotora de estos ratones \nmediante el programa de recopilación y análisis de datos de comportamiento circadiano \nClockLab. Además, se llevaron a cabo pruebas de campo abierto y en cinta de correr (treadmill) para evaluar la actividad locomotora espontánea, resistencia y fatiga de los \nanimales. Estos datos, junto con las mediciones del peso corporal y del músculo \ngastrocnemio (GM), se utilizaron para calcular el índice de fragilidad (FI). También se \nllevaron a cabo análisis histológicos y de microscopía electrónica en el GM de estos \nratones. Se realizaron las tinciones de Hematoxilina y Eosina (H&E) para un examen \nhistológico general, tinción de Van Gieson (VG) para diferenciar el tejido conectivo y las \nfibras musculares, y tinción de succinato deshidrogenasa (SDH) para la detección de la \ncapacidad oxidativa mitocondrial de las fibras musculares. Además, se estudió el perfil \nde tipo de fibra mediante inmunofluorescencia. Por último, se realizaron análisis \nmorfométricos y cuantitativos sobre las imágenes obtenidas de microscopía óptica y \nelectrónica. \nLos resultados de este trabajo demostraron que la pérdida de Bmal1 en el músculo \nesquelético de ratones iMS-Bmal1-/- machos y hembras conduce a una disminución de la \ncondición física y masa muscular en ambos sexos, junto con un aumento en el índice de \nfragilidad que define un estado de sarcopenia. Estos cambios están vinculados a la \nreducción del tamaño de las fibras musculares y al aumento de la infiltración de colágeno, \nsugiriendo la presencia de atrofia y fibrosis, características clave de la sarcopenia. \nAdemás, la inactivación de Bmal1 en el músculo esquelético induce una cronodisrupción \nque se manifiesta en una disminución de la actividad locomotora, especialmente durante \nla noche, afectando tanto a ratones machos como hembras. Este fenómeno también \nprovoca un adelanto de fase, particularmente notable en las hembras, indicando una \ninfluencia significativa en el ritmo circadiano y sugiriendo posibles diferencias entre los \nsexos. Además, la pérdida de Bmal1 en el músculo esquelético ocasiona un cambio hacia \nfibras musculares más oxidativas en machos, sin afectar a las hembras. A pesar de este \ncambio, se observa una disminución en la capacidad oxidativa mitocondrial, sugiriendo una posible adaptación compensatoria ante la reducción de la función mitocondrial. La \nfalta de Bmal1 en el músculo esquelético en ratones de ambos sexos también conlleva un \ndeterioro en la ultraestructura del músculo gastrocnemio, evidenciando un aumento en el \ndaño mitocondrial y una reducción en el número de mitocondrias, factores subyacentes \nen el desarrollo de la sarcopenia. La melatonina y el ejercicio mitigaron los efectos \nadversos de la pérdida de Bmal1 en ratones mutantes de ambos sexos, con la excepción \ndel daño mitocondrial, el cual se agravó como resultado del ejercicio excesivo. \nEstos hallazgos respaldan la importancia de Bmal1 en la salud musculoesquelética \ny establecen el ratón iMS-Bmal1-/- como un modelo valioso para estudiar la sarcopenia. \nAdemás, el ejercicio y la melatonina demuestran ser herramientas terapéuticas efectivas \npara contrarrestar la sarcopenia, independientemente de la presencia de Bmal1 en el \nmúsculo esquelético, destacando la relevancia de los genes reloj como posibles dianas \nterapéuticas en enfermedades asociadas al envejecimiento.
Author: Fernández Martínez, José
Language: Spanish
Subfield: Molecular Biology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W6983356007