Assessing the role of Sorting Nexins in the nervous system: insights from “stressed” synapses
Year: 2020
Type: dissertation
Abstract: As Sorting Nexins (SNXs) surgiram como uma família de proteínas que facilitam o tráfego proteico e sinalização intracelular sendo reguladoras chave de processos endocíticos subjacentes à plasticidade sináptica e cognição. Curiosamente, a sua desregulação tem sido associada a doenças neurológicas, nomeadamente doença de Alzheimer (AD) e doença de Parkinson (PD). Particularmente, a SNX27 contribui para os défices cognitivos observados no Síndrome de Down (DS). Um estudo desenvolvido num modelo animal de DS demonstrou que a sua expressão reduzida contribui para disfunções sinápticas e défices cognitivos através da redução da reciclagem de recetores de glutamato para a superfície celular. Outras SNXs, como a SNX3 e SNX12, mostraram ser relevantes para a regulação da homeostasia do sistema nervoso sendo associadas a processos de neurodesenvolvimento e neurodegeneração. Apesar disto, pouco se sabe relativamente à expressão e função das SNXs no sistema nervoso, em particular, como são moduladas pelo stress, condição associada à desregulação endocítica, e um conhecido potenciador de défices cognitivos e disfunção sináptica. Recorrendo ao estudo de roedores e de uma linha celular, propomos desvendar o papel das SNXs no sistema nervoso central e estudar os efeitos modulatórios do stress na performance comportamental, morfologia neuronal e na localização subcelular de reguladores da plasticidade sináptica. Para tal, geramos um modelo de murganho heterozigótico para a SNX27 com background em C57BL/6J e caracterizamos o impacto da redução da SNX27 durante o desenvolvimento pós-natal e na performance comportamental durante exposição a stress crónico. Adicionalmente, exploramos os efeitos da modulação dos níveis de PI3P e glucocorticoides (GC) na função das SNXs numa linha celular de neuroblastoma. Neste trabalho demonstramos que a redução dos níveis de SNX27 não interfere com o desenvolvimento somático e neurológico animal. A avaliação comportamental demonstrou que o bem-estar de animas heterozigóticos é afetado e que estes animais apresentam aumento de comportamentos do tipo ansioso no teste NSF. Curiosamente, não foram encontrados défices cognitivos nestes animais. Resultados in vitro indicam que, sob condições de redução de PI3P e aumento de GC, os níveis de SNX27 estão aumentados, facto não observado para a SNX3. Este facto pode ser indicativo de papéis opostos para a SNX27 e SNX3 após modulação do tráfego endolisossomal. Em suma, este trabalho fornece novas perspetivas sobre o papel da SNX27 durante o desenvolvimento e performance comportamental e como é modulada por processos associados ao stress assim como a localização subcelular e modulação de várias SNXs.
Author: Armada, Gisela Cristina Vieira
Language: English
Subfield: Cell Biology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W6989455096