Targeting mitochondrial metabolism in pancreatic cancer
Year: 2021
Type: dissertation
Abstract: Ciblage du métabolisme mitochondrial dans le cancer du pancréas L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) représente l'un des cancers humains les plus mortels, avec un taux de survie à 5 ans de seulement 10%. Ce projet révèle que cibler le métabolisme mitochondrial est une stratégie efficace pour traiter ce cancer. Nous avons montré que la respiration mitochondriale (OXPHOS) est très hétérogène entre les cellules PDAC, différenciant les profils high et low OXPHOS. Ensuite, les tumeurs high OXPHOS sont enrichies en Complexe mitochondrial I au niveau protéique (Western blotting) et ARNm (RNA-seq). De plus, le ciblage du complexe I avec la Phenformine coopère avec la Gemcitabine dans les PDAC high OXPHOS in vitro et in vivo. Alors, nous proposons que la Phenformine soit testée cliniquement chez des patients avec des tumeurs high OXPHOS.De plus, nous avons constaté que la respiration mitochondriale de 21 cellules PDAC primaires dépend principalement sur la voie de la beta oxydation des acides gras (FAO). Ensuite, en utilisant la Perhexiline (inhibiteur FAO) seul ou avec la Gemcitabine in vitro et in vivo, nous avons distingué des patients qui répondent efficacement. La Perhexiline non seulement renforce l'effet antitumoral de la Gemcitabine, mais induit une régression tumorale complète dans un modèle murin PDAC. Ce projet montre le mécanisme de coopération entre la Perhexiline et la Gemcitabine, et pourrait conduire à identifier des biomarqueurs qui prédisent la réponse des patients.En conclusion, ce travail démontre que cibler le métabolisme mitochondrial en inhibant soit le Complexe I (Phenformine) soit la FAO (Perhexiline), en association avec la chimiothérapie, est une excellente traitement contre le cancer du pancréas.
Source: theses.fr (ABES)
Author: Gabriela Reyes Castellanos
Institution: Aix-Marseille Université
Language: French
Subfield: Cancer Research
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7149304089