Expression et rôle des isoformes de TMPRSS6, une protéase impliquée dans la régulation du fer
Year: 2022
Type: dissertation
Abstract: TMPRSS6, pour transmembrane protease serine 6, est une protéase à sérine transmembranaire de type II. Principalement exprimée dans le foie, TMPRSS6 y exerce un rôle central sur la régulation du fer. En clivant certaines protéines membranaires, TMPRSS6 diminue la transcription d’HAMP menant ainsi à une réduction de la quantité d’hepcidine relarguée par les hépatocytes. TMPRSS6 est d’ailleurs considérée comme une cible thérapeutique d’intérêt pour les maladies associées à une surcharge en fer telles que l’hémochromatose héréditaire et la bêta-thalassémie dans lesquelles une augmentation de la production de l’hepcidine s’avérerait bénéfique. Ainsi, TMPRSS6 a fait l’objet de nombreuses études visant à développer des méthodes pouvant en diminuer l’expression ou son activité protéolytique. Dans le cadre de nos travaux, nous avons voulu jeter un éclairage sur l’existence de différentes isoformes de TMPRSS6. Nous démontrons que plusieurs transcrits de TMPRSS6 sont différentiellement exprimés. Nous démontrons également que les isoformes 1 et 2 sont protéolytiquement actives et que l’isoforme 2 est la forme majoritairement exprimée chez l’homme et dans des modèles cellulaires. Nous montrons également que l’isoforme 3, tronquée, et l’isoforme 4, possédant une insertion dans son domaine catalytique, atteignent la surface cellulaire, mais y sont enzymatiquement inactives. Nous démontrons aussi que certains variants de TMPRSS6 associés à un type d’anémie nommée iron refractory iron deficiency anemia (IRIDA) et dont l’un fut également détecté dans la lignée cellulaire HepG2 sont protéolytiquement inactifs bien qu’ils atteignent tous la surface cellulaire. Nos travaux montrent également la capacité des isoformes 2, 3 et 4 à interagir entre elles, constituant un mécanisme pouvant expliquer le comportement de dominance négative des isoformes inactives 3 et 4 qui sont en mesure de diminuer l’activation de l’isoforme 2. Nous identifions également de nouveaux partenaires protéiques de TMPRSS6 dont le récepteur à la transferrine 1 qui peut être clivé par la protéase in cellulo.
Author: Dion, Sébastien
Language: English
Subfield: Hematology
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7000563468