Determination of Hippo pathway involvement in TCPOBOP-induced proliferation in normal liver and hepatocellular carcinoma
Year: 2010
Type: dissertation
Abstract: Recenti studi condotti su modelli di topi transgenici hanno evidenziato che nei mammiferi la regolazione delle dimensioni di un organo è controllata dalla cascata chinasica Hippo pathway, che sopprime la crescita antagonizzando il co-attivatore trascrizionale Yes-associated protein (YAP).Lo scopo di questo studio è stato quello di indagare se: la Hippo pathway gioca un ruolo critico nell'arresto della crescita del fegato indotta dalla somministrazione di dosi ripetute del mitogeno 1,4-bis[2-(3,5dicloropiridilossi)]benzene (TCPOBOP), un'agonista del recettore nucleare constitutive androstane receptor (CAR); la disregolazione di questa pathway è coinvolta nello sviluppo dell'epatocarcinoma (HCC), indotto in seguito al trattamento con una singola dose di dietilnitrosamina (DENA) e seguito dalla somministrazione di dosi ripetute del TCPOBOP.I risultati di questo studio hanno dimostrato che la risposta iperplasica del fegato in seguito al trattamento con una singola dose di TCPOBOP, evidenziata dall'aumentata incorporazione della bromodeossiuridina (BrdU) e dall'incremento della proteina proliferating cell nuclear antigen (PCNA), è associata ad un notevole incremento dei livelli proteici del co-attivatore YAP e dei livelli dell'mRNA del suo gene target, baculoviral inhibitor of apoptosis repeat-containing 5 (Birc5/survivin).Al contrario, la somministrazione di una seconda dose di TCPOBOP, non causa né un'ulteriore crescita della massa epatica, né un'aumento dei livelli proteici dello YAP, suggerendo che la Hippo pathway è coinvolta nella refrattarietà del fegato agli ulteriori stimoli mitogenici.Negli epatocarcinomi sviluppati nei topi sottoposti al trattamento DENA + TCPOBOP è stata osservata l'overespressione e la traslocazione nucleare dello YAP.L'incremento nell'espressione dello YAP negli epatocarcinomi è risultato essere accompagnato dall'overespressione dei livelli dell'mRNA per l'alfa-fetoprotein (AFP) e il connective tissue growth factor (CTGF), riconosciuti come geni target dello YAP, e da una significativa down-regolazione del miRNA-375.Su questi basi i presenti dati suggeriscono che la Hippo pathway svolge un ruolo critico nella regolazione dell'accrescimento del fegato indotto da TCPOBOP, consentendoci di ipotizzare che questa cascata chinasica probabilmente non risulta più attiva nelle cellule tumorali che, pertanto, diventano resistenti all'effetto soppressivo sulla crescita, che si può osservare nel tessuto normale circostante, e si espandono clonalmente fino a formare HCCs.v Retention in the cytoplasm prevents chronic activation of its target genes and allows tight regulation of the receptor's activity.Two endogenous ligands, androstenol and androstanol (both metabolites of androstane), interact directly with CAR to repress its constitutive activity (Forman et al., 1998).Activators (mainly drugs and xenobiotics) either bind directly to CAR, consistent with other family members, or act indirectly, Chapter 1 1.2.1.1.1 -TCPOBOP TCPOBOP is the most potent CAR agonist, with respect to other drugs and xenobiotics (including PB), reported to induce liver hyperplasia and hypertrophy in mice (Dragani et al., 1985;Manenti et al., 1987).Similar to other xenobiotics, this hepatic mitogen Chapter 1 (Wts)/Lats1/2, thus bringing about its inactivation via cytoplasmic sequestration.On the contrary, inactivation of Hippo pathway (lower panels) results in Yki/YAP dephosphorylation leading to nuclear translocation where it binds to transcription factors/s and subsequently induces growth target genes (Buttitta and Edgar, 2007).Chapter 1Drosophila Ras-association domain family ortholog (dRASSF) was considered to restrict Hpo activity through competition with Sav for interaction with Hpo (Polesello et al., 2006).Mutation or deletion of either Sav or Hpo leads to promotion of cell proliferation and restriction of apoptosis resulting ultimately in similar effects to that of Wts (Kango-Singh et al.,
Language: English
Subfield: Cell Biology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7009145347