Role of IL-10 and IL-6 overexpression in microglial cells during physiological aging : implications in phagocytosis and neurogenesis
Year: 2021
Type: dissertation
Abstract: L'envelliment és un procés fisiològic que afecta a tots els organismes vius. Al sistema nerviós central (SNC), aquest procés es caracteritza per neuroinflamació i deteriorament cognitiu, sent el principal factor de risc de malalties neurodegeneratives. En aquest context, les cèl·lules microglials tenen un paper fonamental com a cèl·lules immunes intrínseques del parènquima del SNC. Les microglies vigilen contínuament el seu microambient i mantenen l'homeòstasi cerebral regulant processos fisiològics i patològics. Durant l'envelliment, aquestes cèl·lules experimenten canvis morfològics i fenotípics probablement a causa de les modificacions ambientals produïdes en aquesta etapa vital. Tanmateix, es coneix poc sobre la influència d'aquests canvis microglials en processos relacionats amb l'edat, com l'augment de restes cel·lulars, la disminució de la neurogènesi i les alteracions sinàptiques o de la mielina. Si els factors intrínsecs cel·lulars regeixen les alteracions microglials observades al cervell envellit o els factors ambientals associats a l'edat condueixen a canvis en les pròpies microglies, és un tema que s'ha d'explorar a fons. Amb aquest propòsit, hem investigat la influència d'un microambient del SNC generat per la sobreexpressió crònica d'IL-10 o IL-6, dues citocines amb propietats tradicionalment oposades que regulen les cèl·lules de microglia, sobre la població microglial durant l'envelliment fisiològic. En aquest estudi s'han utilitzat ratolins adults i envellits amb producció dirigida als astròcits d'IL-10 o IL-6 i els seus germans de tipus salvatge (WT). Mitjançant enfocaments conductuals, bioquímics i histològics, hem avaluat l'estat físic i cognitiu dels ratolins, així com els canvis en la població microglial i la seva implicació en processos alterats durant l'envelliment com la fagocitosi i la neurogènesi. No es van observar diferències en la supervivència animal per la sobreproducció crònica d'IL-10 o IL-6. No obstant això, els animals que sobreexpressaven IL-6 van desenvolupar problemes motors amb l'envelliment. Els nostres resultats van mostrar que ambdues citocines van induir una activació i densitat microglial augmentades en diferents àrees cerebrals de subtància gris (GM) i substància blanca (WM) en ratolins adults. Aquests canvis també es van observar per l'efecte de l'envelliment normal, principalment a les zones de WM, el que suggereix un dany en la mielina derivat de l'edat. Concretament, els ratolins WT envellits van mostrar un fenotip fagocític microglial caracteritzat per la presència de receptors implicats en el reconeixement de mielina sense canvis en la seva capacitat fagocítica. A més, durant l'envelliment es va detectar una disminució de l'oxidació lípida restringida a zones altament mielinitzades. Curiosament, si bé els canvis microglials relacionats amb l'edat es van agreujar en animals que sobreexpressaven IL-6, no es van observar modificacions en el fenotip microglial ni en la densitat en animals envellits que sobreexpressaven IL-10. Tanmateix, ni la IL-10 ni la IL-6 van influir en la reducció de l'oxidació lipídica detectada a les zones de WM. Juntament amb les modificacions microglials, vam observar un impacte negatiu de les dues citocines en la neurogènesi de l'hipocamp des de l'edat adulta. Mentre que l'efecte IL-6 probablement s'exercia directament sobre les cèl·lules precursores neuronals inhibint la seva supervivència i diferenciació, l'absència de receptor IL-10 en aquestes cèl·lules implicava un efecte indirecte de l'IL-10 sobre la regulació de la neurogènesi. En aquest sentit, la comunicació microglia-neurona, que participa en la neurogènesi, es va veure afectada de la mateixa manera tant per l'envelliment normal com per la sobreexpressió d'IL-10. L'aprenentatge depenent de l'hipocamp i les deficiències de memòria desenvolupades generalment a edats avançades també es van observar en animals adults que sobreexpressaven la IL-10. En conclusió, la sobreexpressió crònica de IL-10 i IL-6 afecta de manera diferent a les respostes microglials associades a l'edat, no interfereixen amb l'estat de mielina i redueixen la neurogènesi de l'hipocamp durant l'envelliment.
Author: Sánchez Molina, Paula
Language: Catalan
Subfield: Neurology
Field: Neuroscience
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7014800301