Rôle des protéines de liaison à l'ARN et des microARNs dans le contrôle post-transcriptionnel de l'expression du Récepteur Minéralocorticoïde en période périnatale
Year: 2025
Type: dissertation
Abstract: L'homéostasie du sodium et de l'eau sont régulées au niveau rénal par l'aldostérone et son récepteur nucléaire, le Récepteur Minéralocorticoïde (MR). Ce dernier agit comme un facteur de transcription, régulant l'expression des gènes cibles impliqués dans la réabsorption du sodium. Nous avons identifié une période spécifique durant le développement rénal où la voie de signalisation minéralocorticoïde est inefficace, en raison d'une diminution de l'expression rénale du MR pendant la période néonatale. Les mécanismes moléculaires à l'origine des variations d'expression du MR durant la période néonatale demeurent encore mal compris. Récemment, notre équipe a mis en évidence que les variations de tonicité extracellulaire, qui existent dans le néphron, modulent l'expression du MR par des mécanismes post-transcriptionnels impliquant soit le recrutement de protéines de liaison à l'ARN, comme Tis11b et HuR, soit de microARNs (miARNs). Ces régulateurs post-transcriptionnels se lient à la région 3'-non traduite des ARNm cibles modulant leur stabilité et/ou leur traduction. Dans cette étude, nous avons examiné si Tis11b, HuR et/ou les miARNs identifiés jouent un rôle essentiel dans la régulation de l'expression du MR en période néonatale et si cette régulation est spécifique à certains tissus.Nous avons d'abord modulé l'expression de ces régulateurs dans des cultures primaires de cellules rénales de souris sacrifiées à J0 et J8. Nos résultats indiquent que seule la protéine HuR est impliquée dans la régulation du transcrit Nr3c2 à J8. Pour aller plus loin, nous avons tenté d'identifier des miARNs dont l'expression diffère entre J0 et J8, et qui seraient spécifiques à la période néonatale. Nous avons mis en lumière l'implication de deux miARNs, miR-409-3p et miR-431-5p, dans la régulation de l'expression rénale du MR durant la période néonatale. Nous avons également confirmé que leur expression augmente à la naissance, puis diminue progressivement par la suite, comme observé dans les urines de nouveau-nés à terme (cohorte PREMALDO). Nos résultats suggèrent de nouveaux biomarqueurs potentiels, prédictifs et non invasifs, de la maturité rénale de l'efficacité de la signalisation minéralocorticoïde chez les nouveau-nés. Enfin, nous avons exploré la spécificité tissulaire de ces mécanismes de régulation en étudiant l'ontogenèse du MR, de ses gènes cibles et de ses régulateurs dans un autre tissu cible du MR, à savoir le poumon.Nos résultats préliminaires indiquent que l'expression de miR-409-3p et miR-431-5p diminue de manière significative entre J0 et J8. En revanche, l'expression de HuR et de Tis11b augmente de façon significative entre E18,5 et J0 puis reste stable entre J0 et J8. La transfection de miR-409-3p et miR-431-5p dans un modèle de culture primaire de cellules pulmonaires de souris sacrifiées à J0 et J8 a révélé que leur surexpression à J8 réduit significativement l'expression du MR. L'exploration de l'expression du MR et de ses mécanismes de régulation post-transcriptionnelle est essentielle pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à la réabsorption hydrosodée à la naissance, ce qui pourrait contribuer à une prévention et un traitement plus efficace des enfants souffrant de perte hydrosodée et/ou de détresse respiratoire néonatale.
Source: theses.fr (ABES)
Author: Imene Hani
Institution: Université Paris-Saclay
Language: French
Subfield: Endocrinology, Diabetes and Metabolism
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7152668756