Bestimmung der agonistischen und antagonistischen Potenz von Progesteronmetaboliten am menschlichen Mineralocorticoidrezeptor in vitro sowie der antimineralocorticoiden Potenz des Progesterons und des menschlichen Progesteronmetabolismus in vivo
Year: 2003
Type: dissertation
Abstract: Das Gestagen Progesteron (P) zeigt in vitro eine höhere Affinität zum menschlichen Mineralocorticoidrezeptor (MR) als sein physiologischer Ligand Aldosteron (A), vermittelt jedoch nur eine schwache Transaktivierung und zeigt somit antagonistische Eigenschaften am MR. Während der Lutealphase des weiblichen Zyklus und während der Schwangerschaft übersteigen die Progesteronkonzentrationen im Plasma die des Aldosterons um das 100fache. Daher müssen verschiedene protektive Mechanismen existieren, die im MR- Zielgewebe den antimineralocorticoiden (anti-mc) Effekt von P mindern, wie a) die Bildung des schwachen MR-Agonisten Desoxycorticosteron (DOC) aus P in den MR-Zielzellen; b) die höhere Plasmaproteinbindung von P und die geringere Stabilität des P-MR-Komplexes; c) die Hemmung der 11-beta- Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2 (11-beta-HSD-2), welche Cortisol in Cortison inaktiviert, dies würde zu einer Erhöhung der intrazellulären Cortisolkonzentrationen führen, welche die Effekte von P antagonisieren; d) die Umwandlung von P zu Metaboliten (P-Met) in der menschlichen Niere, welche auf einen möglichen MR-protektiven Metabolismus hinweisen. Von besonderem Interesse ist, ob diese P-Met agonistische oder antagonistische Eigenschaften am MR zeigen. Die Aufgabe dieser Doktorarbeit war von daher, die Eigenschaften von P und den P-Met am MR zu untersuchen und die anti-mc Effekte von P in vivo zu bestimmen. 1.) Um die Eigenschaften von P-Met am MR zu charakterisieren, wurde deren agonistische und antagonistische Potenz am MR unter Verwendung eines Transfektionsmodells bestimmt. Zusätzlich wurde die Bindungsaffinität zum MR untersucht. Alle untersuchten P-Met zeigten eine schwächere Bindungsaffinität und eine geringere agonistische und antagonistische Potenz als P, was darauf hindeutet, dass der renale P-Metabolismus eine Inaktivierung darstellt und zu einer Protektion des renalen MR führt. 2.) Um die anti-mc Potenz von P in vivo auszuwerten, wurde eine Infusionsstudie durchgeführt. Fünf Männern und drei Frauen mit fehlender Nebennierenrindenfunktion wurde in einem leichten hypomineralocorticoiden Zustand über 8,5 Stunden kontinuierlich A infundiert. 3,5 Stunden nach dem Start der A-Infusion erhielten diese eine zusätzliche P-Infusion über 4,5 Stunden. Um einer Addison-Krise vorzubeugen, erhielten die Patienten ihre reguläre Substitution mittels Prednisolon. Der Effekt auf den renalen MR wurde mittels Bestimmung der Elektrolytexkretion im Urin ermittelt. Zusätzlich wurde der P-Met 17-alpha-Hydroxy(OH)-P im Blut und Urin gemessen. Die Aktivität der renalen 11-beta-HSD-2 wurde über den Prednisolon/Prednison-Quotienten im Urin bestimmt. Im Hinblick auf den erreichten 1000fachen Überschuss von P gegenüber A war die anti-mc Potenz von intravenös verabreichtem P in vivo geringer als erwartet. Der Anstieg der Bildung von 17-alpha-OH-P und DOC deutet auf eine extraadrenale, z. B. renale P-Metabolisierung und DOC-Bildung hin. Zusätzlich konnte eine Hemmung der renalen 11-beta-HSD-2 gezeigt werden. Diese Arbeit zeigt deutlich die Diskrepanz zwischen der starken anti-mc Potenz von P in vitro und den moderaten Effekten in vivo. P wird im MR-Zielgewebe zu weniger potenten P-Met umgewandelt. Zusätzlich hierzu wird P in den schwachen MR-Agonisten DOC umgewandelt; des weiteren hemmt P die 11-beta-HSD-2, woraus eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Cortisol (MR-Agonist) resultiert.
Author: Meyer, Bernhard Christian
Language: German
Subfield: Endocrinology, Diabetes and Metabolism
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W1767775676