Contribution of the Neurovascular Unit to neurodegeneration in Alzheimer's disease : potential therapeutic role of Galectin1
Year: 2024
Type: dissertation
Abstract: La enfermedad de Alzheimer (EA) es uno de los mayores desafíos actuales de la salud pública, con una prevalencia en constante aumento y sin cura. La EA se caracteriza por depósitos insolubles del péptido β-amiloide (Aβ) tanto de localización parenquimática como vascular, así como la presencia de ovillos neurofibrilares de la proteína tau hiperfosforilada. Esto se acompaña de neuroinflamación, gliosis reactiva y el aumento de permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE). Dichos eventos suelen presentarse en etapas tempranas de la EA y afectan la eliminación de Aβ, lo que sugiere una necesidad de explorar los mecanismos subyacentes como posibles blancos terapéuticos de la enfermedad. Las galectinas, proteínas de tipo lectina que reconocen unidades de N-acetil-lactosamina en glicoconjugados celulares, desempeñan un papel crucial en la regulación de procesos fisiopatológicos como la respuesta inmune, la fibrosis y el cáncer. Se ha descrito la expresión de algunas galectinas en diversos tipos celulares del sistema nervioso central. La galectina 1 (Gal1) ha destacado por sus propiedades protectoras en modelos de enfermedades neurodegenerativas y de injuria cerebral, dadas en gran medida por sus cualidades inmunomodulatorias. El objetivo de esta Tesis fue estudiar las alteraciones estructurales y funcionales de la microvasculatura cerebral del hipocampo -estructura cerebral implicada en la EA- y evaluar el potencial terapéutico de Gal1 en modelos experimentales. Para ello se utilizaron ratones transgénicos de la cepa PDAPPJ20, que modeliza la EA familiar, los cuales recibieron un tratamiento con Gal1 recombinante a los 12 meses, estadio sintomático de la patología. Se demostró que este tratamiento logró restaurar el desempeño cognitivo de ratones transgénicos, evaluado mediante pruebas conductuales de memoria espacial asociada al hipocampo, y disminuir tanto depósitos amiloides en el parénquima cerebral como los depósitos vasculares, las marcas histopatológicas más prominentes de la EA en el modelo experimental utilizado. Por otro lado, Gal1, en el hipocampo de ratones transgénicos, fue capaz de restablecer la integridad de la barrera hematoencefálica, evidenciada por un ensayo de permeabilidad con Evans Blue, y recuperar las interacciones clave entre los astrocitos y el endotelio en la unidad neurovascular promoviendo la restauración de los contactos físicos y la localización perivascular de la proteína canal de agua astrocítica AQP4. Por otro lado, se observó la presencia de Gal1 endógena sobre la vasculatura del hipocampo en los ratones transgénicos. A su vez, se evaluó el efecto protector directo de Gal1 sobre células endoteliales de microvasculatura cerebral humana expuestas a Aβ 1-40 in vitro. Se determinó la recuperación de la integridad de la monocapa endotelial tras el tratamiento con Gal1, evaluada por el monitoreo de la resistencia eléctrica transendotelial, lo que se vería acompañado de un recobro de la proteína de unión estrecha ocludina en los contactos célula-célula. Los mecanismos de eliminación de Aβ podrían encontrarse afectados por alteraciones en la proteostasis celular, por lo que se estudiaron las vías del estrés reticular. Las vías de estrés de retículo endoplásmico PERK e IRE1α se vieron significativamente activadas en células endoteliales expuestas a Aβ, así como los niveles proteicos del sensor BIP y el factor XBP1, denotando la implicancia de esta respuesta celular. In vivo, se comprobó una disminución de la proteína XBP1 de localización vascular. Además, las células endoteliales expuestas a Aβ en presencia de Gal1 mostraron inhibición de los mecanismos inflamatorios asociados a la respuesta de estrés reticular, disminuyendo la expresión del componente del inflamasoma NLRP3 y la activación del factor de transcripción proinflamatorio NFκB. Los cambios fenotípicos descritos en esas células no indujeron muerte celular, lo que se exploró por ensayo de MTT y expresión de inductor de apoptosis CHOP. Estos resultados sugieren que Gal1 rescata la inducción de la respuesta al estrés de retículo endoplásmico en células endoteliales expuestas a péptidos amiloides, promoviendo un efecto antiinflamatorio. Además, el análisis transcriptómico del hipocampo de ratón corroboró los resultados experimentales al demostrar la recuperación de los perfiles de expresión de conjuntos de genes implicados en la función neuronal, la respuesta inmunitaria, la función vascular, la red de proteostasis y los procesos metabólicos en los animales transgénicos tratados con Gal1. Estos hallazgos indican que Gal1 impacta positivamente sobre las alteraciones más prominentes de la EA experimental y que, a su vez, confiere protección sobre la microvasculatura del hipocampo. Los resultados obtenidos en esta Tesis revisten originalidad aportando conocimiento novedoso sobre el rol de Gal 1 en la enfermedad de Alzheimer experimental. Gal1 emerge como un promisorio rol terapéutico para esta patología y la demencia, vislumbrando un camino hacia la mejora de la calidad de vida de los pacientes afectados por esta devastadora condición neurodegenerativa.
Author: Presa, Jessica Lorena
Language: Spanish
Subfield: Cellular and Molecular Neuroscience
Field: Neuroscience
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7017851255