Development of a novel Acyl-CoA synthetase 4 inhibitor for potential application in the treatment of breast, ovarian, and prostate cancer
Year: 2024
Type: dissertation
Abstract: La enzima acil-CoA sintetasa 4 (ACSL4) es una enzima clave en el metabolismo lipídico que ejerce su función a través de la regulación de los niveles del ácido araquidónico intracelulares. Dado su papel en el metabolismo de este ácido graso, recientemente se la ha vinculado a un nuevo tipo de muerte celular denominado ferroptosis. Además, la desregulación de los niveles de ácido araquidónico está vinculada con enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, trastornos neurodegenerativos y cáncer, por lo que esta enzima se ha convertido en un blanco terapéutico clave. Numerosos trabajos han demostrado el rol de ACSL4 en la agresividad tumoral en cáncer de mama y próstata. Por esta razón, el interés en la búsqueda de inhibidores de la enzima con potencial uso terapéutico se ha incrementado. En este trabajo de tesis doctoral se presenta el desarrollo de un nuevo inhibidor específico de ACSL4, y el estudio de su efecto en modelos tumorales agresivos de cáncer de mama, de ovario y de próstata. Luego de realizar el cribado de las moléculas potenciales inhibidoras de ACSL4 mediante docking virtual, se seleccionó una de ellas, se optimizó químicamente y se obtuvo el compuesto PRGL493. Este compuesto demostró ser un eficaz inhibidor de la enzima en ensayos tanto in vitro como en líneas celulares, mostrando una mayor potencia en comparación con la rosiglitazona, otro inhibidor. En modelos de cáncer de mama triple negativo y cáncer de próstata resistente a la castración, PRGL493 redujo de manera significativa parámetros de agresividad como la proliferación y migración celular. La inhibición de ACSL4 por PRGL493 restauró la expresión de los receptores de estrógenos α y de andrógenos en células de cáncer de mama triple negativo y cáncer de próstata resistente a la castración, respectivamente. Además, se observó una disminución en los niveles de transportadores asociados al eflujo y resistencia a quimioterapéuticos en las células tumorales tratadas con este compuesto inhibidor. El compuesto también inhibió la expresión de varios componentes de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR, entre ellos pGSK3αβ, pS6 y pAKT. Se realizaron ensayos en las líneas celulares de próstata y mama utilizando concentraciones subefectivas de fármacos quimioterapéuticos utilizados en la clínica, junto con una concentración subefectiva del compuesto PRGL493. Se observó una inhibición significativa y sinérgica en la proliferación celular al combinar estos compuestos, indicando una sensibilización a los tratamientos por el uso de PRGL493. Además, la combinación del inhibidor con 4-hidroxitamoxifeono sensibilizó a las células de cáncer de mama triple negativo al tratamiento hormonal. Previamente se demostró el papel de la enzima ACSL4 en la esteroidogénesis en la regulación del transporte de colesterol, paso limitante de este proceso, a través de la proteína StAR. En este trabajo de tesis se demuestra que PRGL493 inhibe la esteroidogénesis mediante experimentos tanto en líneas celulares como in vivo. Además, este inhibidor disminuyó significativamente la síntesis de StAR y de esteroides en células de cáncer de próstata. En modelos de xenoinjerto de células de cáncer de mama triple negativo y de cáncer de próstata resistente a la castración tratados con PRGL493, se observó una disminución en el volumen tumoral de los ratones. Los tumores mostraron un aumento en la expresión de receptores de estrógenos α y andrógenos, respectivamente, así como una disminución en los niveles de Ki67, un marcador de proliferación celular, indicando una disminución en la agresividad tumoral y sugiriendo una posible respuesta a los tratamientos hormonales. Se analizó el papel de ASCL4 en el cáncer de ovario epitelial (COE). Se observó una expresión de ACSL4 significativamente incrementada en muestras de ovario de pacientes con COE en comparación con el tejido normal. Asimismo, se detectó una mayor expresión de ACSL4 en líneas celulares de COE en comparación con la línea de ovario control. PRGL493 inhibió la proliferación y migración celular de modelos celulares de COE. Además, el inhibidor disminuyó el eflujo de drogas mediada por transportadores ABC, involucrados en el mecanismo de resistencia a quimioterapéuticos. La combinación del inhibidor junto a tratamientos utilizados en COE produjo un efecto sinérgico sobre la inhibición de la proliferación celular al utilizar las drogas en dosis subefectivas. Este trabajo proporciona una prueba de concepto para la posible aplicación de PRGL493 en la práctica clínica. Además, estos hallazgos pueden ser clave para terapias dirigidas al control del crecimiento tumoral y la resistencia a fármacos en tumores que expresan ACSL4 y dependen de la síntesis de esteroides. El uso de tratamientos combinados de inhibidores de ACSL4 con quimioterapéuticos o terapia hormonal podría mejorar la eficacia y disminuir los efectos colaterales producidos por estas drogas.
Author: Prada, Jesica Giselle
Language: Spanish
Subfield: Cancer Research
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7027812785