Molecular mechanisms controlling muscle mass under b2-agonist formoterol stimulations
Year: 2013
Type: dissertation
Abstract: Les b2-agonistes sont couramment utilisés pour prévenir et réduire les symptômes de l'asthme et de la bronchoconstriction induite par l'exercice. Mais, pris en quantités supérieures aux doses thérapeutiques, les b2-agonistes ont un effet anabolisant qui a été clairement démontré in vivo. Un certain nombre d acteurs sont mis en jeu dans la réponse biologique du tissu musculaire aux b2-agonistes. L un de ces acteurs est la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR, voie d initiation de la traduction, ayant un rôle majeur dans la synthèse protéique. Dans ce contexte, notre première étude avait pour objectif de déterminer la cinétique des événements moléculaires responsables de l hypertrophie du muscle squelettique de rat après administration de formotérol pendant 1 jour (J1), 3 jours (J3) et 10 jours (J10). Nous avons montré que l administration de formotérol induisait une hypertrophie musculaire à J3 et J10 associée à l activation transitoire de la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR (J1 et J3), et à une diminution de l expression de l E3 ubiquitine ligase MAFbx/Atrogin-1 (J3). La voie autophagie lysosome ne semblait pas être affectée. Ainsi, l ensemble de ces résultats suggère que l activation de la voie PI3K/Akt/mTOR est associée à la voie ubiquitine-protéasome mais pas à la voie autophagie-lysosome. La régulation transitoire de la voie PI3K/Akt/mTOR suggère que d autres voies de signalisation sont impliquées dans l hypertrophie musculaire induite par le formotérol. Le 007-AM, analogue de l AMPc, a été décrit comme pouvant stimuler la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR via l activation de la protéine Epac, suggérant que le 007-AM puisse constituer une molécule de substitution à l utilisation des b2-agonistes. Notre seconde étude avait pour but de déterminer si le 007-AM avait une action anabolisante sur le tissu musculaire, mais également de déterminer si la 007-AM était une molécule stable permettant d envisager son usage dans un cadre pharmacologique. L administration de 007-AM pendant 7 jours chez des souris n engendrait pas d hypertrophie musculaire. En revanche, in vitro sur cellules C2C12, le 007-AM activait la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR comme en témoignait l augmentation de la phosphorylation des protéines rpS6 et 4E-BP1. Nos résultats montraient également que le 007-AM était instable dans le plasma alors que son produit de dégradation, le 007 était plus stable. Pris ensembles, ces résultats suggèrent qu un traitement de 7 jours au 007-AM n est pas suffisant pour induire une hypertrophie musculaire et que l absence d hypertrophie musculaire pourrait provenir de l instabilité du 007-AM dans le plasma. Toutefois, des études supplémentaires seront nécessaires pour confirmer ces résultats
Authors: JOASSARD, Olivier, FREYSSENET, Damien, BERTHON, Phanélie
Language: French
Subfield: Molecular Biology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7039921831