Get started
Work

Plasticité synaptique dans un circuit de la mémoire : rôle physiologique et physiopathologique de la protéine précurseur du peptide amyloïde

Year: 2024
Type: dissertation
Abstract: La protéine précurseur de l'amyloïde (APP), un acteur clé de la maladie d'Alzheimer, est exprimée de manière ubiquitaire dans le cerveau. L'APP est abondamment exprimée dans les compartiments présynaptiques où elle interagit avec les protéines de la machinerie de libération synaptique. Cependant, les fonctions physiologiques de l'APP au niveau des synapses restent en grande partie inconnues. Dans ce travail, nous étudions le rôle physiologique de l'APP dans la plasticité synaptique à court terme et dans le transfert d'informations dans les circuits de l'hippocampe. Notre travail se concentre sur la région CA3 de l'hippocampe et sur les synapses des fibres moussues (MF) établies entre les axones du gyrus denté (DG) et les cellules pyramidales de CA3 (CA3 PC).Nous avons supprimé l'APP et la protéine apparentée APLP2 dans les cellules granulaires du DG (DG-GC) en utilisant une stratégie de transfert viral de gène chez des souris doublement floxées APP/APLP2. En combinant l'optogénétique et l'électrophysiologie ex vivo, nous avons découvert que la suppression sélective de l'APP dans les DG-GC réduit fortement la plasticité présynaptique à court terme aux synapses MF-CA3 PC, exprimée par un niveau élevé de facilitation synaptique en réponse à une stimulation présynaptique répétée, ceci sans altérer les propriétés synaptiques de base ni l'excitabilité intrinsèque des DG-GC. De plus, l'absence d'APP altère l'évolution temporelle de la potentialisation post-tétanique, une forme de plasticité présynaptique qui dure plusieurs minutes après un train de stimulation à haute fréquence. Nous avons ensuite étudié les mécanismes moléculaires par lesquels l'APP contrôle la plasticité présynaptique à court terme en isolant des synaptosomes MF-CA3 marqués par la GFP et en effectuant un criblage protéomique comparatif pour identifier les protéines présynaptiques dérégulées en l'absence d'APP. Nous avons identifié des cibles potentiellement intéressantes qui sont dérégulées, notamment ZnT3, les complexines I et II et CSPalpha. Nous discutons du rôle causal potentiel de ces protéines dans les déficits fonctionnels observés, ainsi que des mécanismes possibles par lesquels l'APP contrôle la plasticité présynaptique.Parallèlement, nous avons supprimé l'APP et l'APLP2 sélectivement dans les CA3 PC post-synaptiques et nous avons enregistré les courants synaptiques MF-CA3. Nous avons découvert que l'absence d'APP dans les CA3 PC entraîne une diminution sélective des EPSCs MF-CA3 médiés par les récepteurs kaïnate (KAR), mais pas par les récepteurs AMPA ou NMDA. Ce phénomène a également été observé chez la souris APP/PS1, modèle de la maladie d'Alzheimer, et chez les souris KO conditionnelle pour la préséniline. Nous rapportons que la sous-unité GluK2 des KARs interagit avec l'APP et ses fragments biologiquement actifs, et que cette interaction est probablement responsable de la régulation des niveaux de KARs synaptiques. Nous interprétons ces résultats par un rôle transsynaptique précédemment inconnu de l'APP.Dans l'ensemble, nos données confirment le rôle central de l'APP dans la transmission synaptique et les mécanismes de plasticité au niveau de la synapse MF-CA3. Nous pensons que la mise en lumière de la contribution physiologique de l'APP dans l'activité des circuits hippocampiques nous permettra de mieux comprendre comment la perturbation des fonctions de l'APP contribue à la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer.
Language: English
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7051663689
Cites:
Cited by:
Related to: