Influence de l’hypoxie sur la susceptibilité des cellules tumorales à la lyse induite par les lymphocytes T cytotoxiques
Year: 2012
Type: dissertation
Abstract: L’hypoxie est une caractéristique commune des tumeurs solides et l’une des spécificités du micro environnement tumoral. L’hypoxie tumorale joue un rôle important dans l’angio génèse, la progression maligne, le développement de métastases, la chimio/radio-résistance et favorise l’échappement au système immunitaire du fait de l’émergence de variant tumoraux avec un potentiel de survie et de résistance à l’apoptose augmenté. Cependant, très peu de travaux ont étudié l’impact de l’hypoxie tumorale sur la régulation de la susceptibilité des tumeurs à la lyse induite par la réponse immune cytotoxique. Nous nous sommes donc demandé si l’hypoxie pouvait conférer aux tumeurs une résistance à la lyse induite par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Nous avons démontré que l’exposition de cellules cibles tumorales à l’hypoxie possédait un effet inhibiteur sur la lyse de ces cellules tumorales par des CTL autologues. Cette inhibition n’est pas associée à des altérations de la réactivité de CTL ou de la reconnaissance des cellules cibles. Cependant, nous avons montré que l’induction hypoxique concomitante de la phosphorylation de STAT3 (pSTAT3) au niveau de la tyrosine 705 et du facteur HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor-1 alpha) est liée fonctionnellement à l’altération de la susceptibilité de cellules tumorales bronchiques non à petites cellules (NSCLC) à la mort induite par les CTL. Nous avons aussi montré que la résistance de cellules tumorales bronchiques à la lyse CTL induite par l’hypoxie était associée à une induction d’autophagie dans les cellules cibles. En effet, l’inhibition de l’autophagie empêche la phosphorylation de STAT3 (via l’inhibition de la kinase Src) et restaure la susceptibilité des cellules tumorales hypoxiques à la lyse induite par les CTL. De plus, l’inhibition in vivo de l’autophagie par l’hydroxychloroquine (HCQ) dans le modèle murin portant la tumeur B16F10 and chez les souris vaccinée avec le peptide TRP2 augmente de façon drastique l’inhibition de la croissance tumorale. Collectivement, cette étude établit un nouveau lien fonctionnel entre l’autophagie induite par l’hypoxie et la régulation de la lyse induite par les cellules T spécifique d’antigènes et souligne le rôle majeur de l’autophagie dans le contrôle de la croissance tumorale in vivo.Finalement, étant donné que le la résistance tumorale à la lyse induite par les cellules tueuses est très probablement régulée par de multiples facteurs, nous avons aussi eu pour but d’identifier les micro-ARNs (miRs) régulés par l’hypoxie dans des modèles de NSCLC et de mélanome et leur implication putative dans la régulation de la susceptibilité tumorale à la lyse induite par les cellules T spécifique d’antigènes. Le micro-ARN 210 (miR-210) est ainsi significativement induit de manière dépendante de HIF-1α dans des cellules de NSCLC et de mélanome, et miR-210 est exprimé dans les zones hypoxiques de tissus issus de NSCLC. De plus, nous avons démontré que l’induction de miR-210 par l’hypoxie régule la susceptibilité tumorale à la lyse induite par les CTL en partie grâce à l’inhibition de l’expression de PTPN, HOXA1 et TP53I11, indiquant que miR-210 joue un rôle potentiel dans la régulation de la réponse immune antitumorale.
Source: theses.fr (ABES)
Author: Noman, Muhammad zaeem
Language: English
Subfield: Cancer Research
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7066798085